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利用生物資訊尋找高度同源性抗原,輔助COVID-19疫苗研發

2019年12月中,中國武漢爆發了未知肺炎,2020年一月十二號中國向全世界公佈了這個後來命名為COVID-19的病毒序列 [1]。科學家們發現了COVID-19冠狀病毒與2003年在中國廣東省爆發的SARS1有高達七成以上的氨基酸序列相似度 [2]。在二月初,病毒還未擴散到其他歐美國家時,由香港科技大學的Dr. Matthew R. McKay教授的研究中指出,藉由分析舊有SARS1的免疫資料,透夠生物資資訊學的方式,找出能夠涵蓋最大族群的的抗原組,來輔助COVID-19疫苗實驗的開發 [3]

由於COVID-19與SARS1冠狀病毒有高達七成以上的序列相似度,Dr. Matthew R. McKay教授的團隊利用多重序列比對分析SARS1, MERS, 以及COVID19的基因序列,發現COVID-19在幾個具有重要結構的蛋白:例如,棘狀蛋白(spike protein)、核殼蛋白(Nucleocapsid protein)、膜蛋白(membrane (M) protein)以及套膜蛋白(envelope membrane (E) protein)與SARS1有著76-95%的高度同源性,但COVID-19與MERS的親緣性則較遠(低於45%)。由於COVID-19與SARS1的高度相似性,作者利用Virus Pathogen Resource病毒生物資訊網站的資訊,並分析來自SARS1 冠狀病毒引起免疫反應後,B細胞所衍生的抗原決定位(epitope),發現在298筆的抗原決定位資料中,有49筆的抗原決定位序列能夠成功比對到COVID-19的結構蛋白序列上,而這49筆在COVID-19與SARS1高度同源的抗原決定位,絕大多數出自以棘狀蛋白以及核殼蛋白。

將這些49筆抗原決定位的胜肽序列投射到棘狀蛋白的立體結構中發現(圖1a)它們主要分佈於兩組區域:其一為棘狀蛋白與ACE2受體直接結合的區域(S1 subunit,圖1b),此區域的抗原決定位多為不連續片段。其二並占絕大多數的抗原決定位則位於負責病毒與宿主細胞融合的S2 subunit上 [4](圖1c),而此區域抗原決定位為連續片段。然而,為何未被暴露在外的S2 subunit能夠成為抗原決定位而進一步被抗體辨認,作者引述相關的冠狀病毒研究指出,S2 subunit在病毒與宿主細胞的融合過程中,膜融合造成的曲度變化一定程度造成棘狀蛋白的構性變化,使得S2 subunit得以暴露出來。

Fig. 1: (a) COVID-19 棘狀蛋白的結構組成圖。(b)連續性的B細胞抗原分佈區域(紅)(c) 非連續性的B細胞抗原,主要分布在受體結合區。圖片來源: doi.org/10.3390/v12030254。

而另一方面,來自加州Scripps Research Institute 的Ian A. Wilson 教授團隊發現,在SARS1康復患者體內所發現的CR3022抗體,由於其抗體辨認的棘狀蛋白S1  subunit位置在COVID-19與SARS1有高度的同源性,其團隊得以以X-ray解出CR3022抗體與COVID-19棘狀蛋白的複合物結構(圖二)。綜合以上,當全球被籠罩在COVID-19的陰影之下,疫苗開發勢在必行,以上的研究透過過往從SARS1的生物資料,來找出同源性高的B和T細胞抗原,或許能為疫苗製作帶來曙光。

Fig. 2 (B) CR3022抗體與棘狀蛋白複合物結構(C)棘狀蛋白抗原決定位與抗體接觸的表面,青色表示為棘狀蛋白COVID-19與SARS1 同源的部分,綠色為變異的部分(C)列出了棘狀蛋白與抗體結合重要的胺基酸。圖片來源: doi.org/ 10.1126/science.abb7269。

參考文獻:

  1. Li, Q.;  Guan, X.;  Wu, P.; Wang, X.;  Zhou, L.; Tong, Y.;  Ren, R.; Leung, K. S. M.;  Lau, E. H. Y.; Wong, J. Y.;  Xing, X.; Xiang, N.; Wu, Y.;  Li, C.; Chen, Q.; Li, D.; Liu, T.;  Zhao, J.; Liu, M.; Tu, W.; Chen, C.;  Jin, L.; Yang, R.; Wang, Q.; Zhou, S.;  Wang, R.; Liu, H.; Luo, Y.; Liu, Y.; Shao, G.;  Li, H.; Tao, Z.; Yang, Y.; Deng, Z.; Liu, B.; Ma, Z.;  Zhang, Y.; Shi, G.; Lam, T. T. Y.; Wu, J. T.; Gao, G. F.;  Cowling, B. J.; Yang, B.; Leung, G. M.; Feng, Z., Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus-Infected Pneumonia. N Engl J Med 2020, 382 (13), 1199-1207.
  2. Zhou, P.;  Yang, X. L.;  Wang, X. G.; Hu, B.;  Zhang, L.; Zhang, W.; Si, H. R.;  Zhu, Y.; Li, B.; Huang, C. L.; Chen, H. D.;  Chen, J.; Luo, Y.; Guo, H.; Jiang, R. D.; Liu, M. Q.;  Chen, Y.; Shen, X. R.; Wang, X.; Zheng, X. S.; Zhao, K.;  Chen, Q. J.; Deng, F.; Liu, L. L.; Yan, B.; Zhan, F. X.; Wang, Y. Y.;  Xiao, G. F.; Shi, Z. L., A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature 2020, 579 (7798), 270-273.
  3. Ahmed, S. F.;  Quadeer, A. A.; McKay, M. R., Preliminary Identification of Potential Vaccine Targets for the COVID-19 Coronavirus (SARS-CoV-2) Based on SARS-CoV Immunological Studies. Viruses 2020, 12 (3).
  4. Walls, A. C.;  Park, Y. J.; Tortorici, M. A.;  Wall, A.; McGuire, A. T.; Veesler, D., Structure, Function, and Antigenicity of the SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein. Cell 2020.
  5. Yuan, M.;  Wu, N. C.; Zhu, X.;  Lee, C. D.; So, R. T. Y.;  Lv, H.; Mok, C. K. P.; Wilson, I. A., A highly conserved cryptic epitope in the receptor-binding domains of SARS-CoV-2 and SARS-CoV. Science 2020.

撰文|邱亮源
審稿|黃文彥

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邱亮源

凱斯西儲大學化學所博士班三年級。研究興趣是結構生物學及生物物理。希望透過investigator平台,能夠擴展視野,與來自不同生醫領域的朋友交流,並藉由撰寫科普文章,為推廣生醫研究盡一份心力。