月初介紹－探尋雪夜星光：遺傳因素對小兒疾病的影響

自 2001 年人類基因體計畫（Human Genome Project）研究成果初步公開 ^[1] 以來，次世代定序法掀起了醫學遺傳學的變革。2012 年「千人基因體計畫」（1000 Genomes Project）結果發表 ^[2]，利用低覆蓋率全基因體定序、目標基因外顯子定序、與基因微陣列分析，整合 1092 筆來自 14 個族群的參與者的定序資料，提供關於單核苷酸多型性（single nucleotide polymorphisms, SNPs）與插入─缺失突變（indels）等變異的資訊。人類基因體中除了短序列的變異以外，也存在大片段（>50 bp）^[3][4] 的結構變異（structural variants），主要包含缺失、重覆（合稱為拷貝數變異，copy number variants, CNVs）、插入、倒位和易位。這些變異共同構建人類基因體的繁複圖譜，對於個體的環境適應程度與疾病風險都有深遠的影響。為了探討基因體中結構變異的複雜度與功能性，2015 年研究定序了來自 26 個族群共 2504 筆的三期千人基因體計畫 ^[5][6]，勾勒出人類基因體的藍圖，推進我們對於基因變異的認識並奠定遺傳與疾病關聯的研究基礎。

除了部分為人熟知的單基因變異遺傳疾病外（例如：由 CFTR 基因的鹼基突變造成的囊腫纖維化），許多遺傳疾病成因複雜，症狀表現也存在許多差異，患者往往需要多次的回診追蹤與檢驗。部分患者在經歷這段「漫長而曲折的診斷之旅（diagnostic odyssey）」後，仍舊無法得到明確的診斷，因此解析度更高且更快速的檢驗方式蓬勃發展，成為鑑別遺傳變異的利器。2010 年發表於 AJHG 的共識聲明 ^[7] 提出應以染色體微陣列分析法（chromosomal microarray analysis）取代傳統細胞遺傳學的染色體 Giemsa 顯帶核型分析法（G-banded karyotyping）作為臨床檢測發展遲緩、智能障礙、泛自閉症障礙、或多重先天異常等疾病的第一線診斷工具。近年來，隨著次世代定序技術成熟與普及，結合先前大型定序計畫的成果，許多研究與醫療團隊嘗試利用目標基因定序、全外顯子定序、抑或全基因體定序等方式，協助鑑別可能的致病變異，發掘可能的變異位點，也影響著照護與治療方式的發展。本月選文將介紹基因體變異在多種小兒疾病中扮演的角色、特定變異的生物功能的動物模式研究、以及具有潛力的治療方式。