生物化學 科學報導

心臟瓣膜健康:促進細胞膜修復的 MG53 蛋白

心臟瓣膜是控制血液流動的門戶,會不斷受到血液的衝擊,其中主動脈瓣膜(aortic valve)是左心室到主動脈的關卡,也是最常病變的瓣膜[1]。當瓣膜受損時,瓣膜中含量最高的瓣膜間質細胞(valve interstitial cellsVIC)會改變特性,若其修復機制不健全,便會往纖維鈣化的途徑發展,進而導致瓣膜功能異常[2]。俄亥俄州立大學韋克斯納醫學中心(Ohio State University Wexner Medical Center)的馬博士(Jianjie Ma)團隊曾於 2009 年發表研究,他們發現了 MG53mitsugumin 53)這個由肌肉細胞所表現的蛋白質,它能促進肌纖維膜(sarcolema,即肌肉細胞之細胞膜)的修復[3],因此進一步於這項研究中探討 MG53 在主動脈 VIC 細胞膜受損時的角色。

首先,馬博士團隊確認了 MG53 蛋白質會在豬和人的心肌細胞、VIC 中表現。為了了解 MG53 對動脈瓣膜的影響,他們評估了 wild-typeWT)和 Mg53-/- 基因剔除小鼠的動脈瓣膜功能,發現 Mg53-/- 小鼠在 24 個月大時,通過瓣膜的血液流速較 WT 增加,也有較多亂流(圖一 AB);同時,他們也在組織染色中發現 Mg53-/- 小鼠的動脈瓣膜增厚,且有纖維化和鈣化的現象(圖一 CDE)。

圖一:Mg53-/- 小鼠的動脈瓣膜病變。A,以心臟超音波測量經動脈瓣膜的最大血液流速。B,彩色都卜勒影像與脈波訊號。C,染色瓣膜組織以觀察厚度。D,以染劑偵測瓣膜的纖維化;藍色為膠原纖維(collagen),紅色為肌肉。E,以染劑偵測瓣膜的鈣化現象。
圖片來源:https://doi.org/10.1161/JAHA.118.009960

該團隊進一步在細胞層次觀察細胞受傷時的反應。即時細胞影像顯示,在豬的 VIC 中,MG53 會聚集到膜的受損處(圖二 A),添加在培養液中的人類 MG53 重組蛋白(rhMG53)也可以降低細胞膜受損時所釋出的乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenaseLDH),如圖二 B。在對 24 個月大的 WT Mg53-/- 小鼠注射染劑後,發現 Mg53-/-小鼠的瓣膜內有較多的染劑,顯示其細胞膜受損的程度較高,染劑因此滲進細胞內(圖二 C)。此外,他們對 Mg53-/- 小鼠注射螢光標定的 rhMG53,發現它會出現在動脈瓣膜(圖二D),心肌細胞則無,顯示  MG53 具有治療瓣膜受損的潛力。

圖二:MG53 能夠保護 VIC 的細胞膜。A,豬 VIC 所表現的 MG53 可聚集在細胞膜受損處。B,rhMG53 可降低 VIC 受損後釋出的 LDH。C,滲透進小鼠動脈瓣膜的 Evans Blue 染劑。D,注射至小鼠體內的 rhMG53 主要出現在動脈瓣膜。
圖片來源:https://doi.org/10.1161/JAHA.118.009960

最後,這篇研究也探討了 MG53 所參與的分子機制。他們在 VIC 的培養液中以 TGF-β誘導纖維化的訊息傳遞途徑,引發 Smad2 磷酸化,但若先投予 rhMG53rhMG53 便會進入細胞(圖三 A),降低 Smad2 磷酸化的現象,並使纖網蛋白(fibronectin,又譯纖連蛋白)的表現下降(圖三 BC)。

圖三:rhMG53 可抑制 TGF-β 在 VIC 中引發的纖維鈣化訊息路徑。A,螢光標定的 rhMG53 可進入豬的 VIC 中。B,hMG53 可降低 TGF-β 所引發的 Smad2 磷酸化。C,hMG53 可降低 TGF-β 所促進的纖網蛋白表現。
圖片來源:https://doi.org/10.1161/JAHA.118.009960

綜合以上結果,MG53 會在細胞膜受損時聚集在損傷處,降低 TGF-β 所引發的分子反應,因此馬博士的團隊認為 MG53 能促進 VIC 細胞膜修復,並防止細胞走向與瓣膜性心臟病有關的纖維鈣化途徑,為瓣膜修復提供了可能的治療方向。未來,他們會繼續研究 MG53 在細胞膜修復時所參與的分子機制,探索這個蛋白質的治療潛力。

Main Article:

Adesanya, T. M., Russell, M., Park, K. H., Zhou, X., Sermersheim, M. A., Gumpper, K., Koenig, S. N., Tan, T., Whitson, B. A., Janssen, P. M., Lincoln, J., Zhu, H., & Ma, J. (2019). MG53 protein protects aortic valve interstitial cells from membrane injury and Fibrocalcific remodeling. Journal of the American Heart Association, 8(4). https://doi.org/10.1161/jaha.118.009960

參考文獻:

[1] Thanassoulis, G. (2016). Lipoprotein (a) in Calcific Aortic Valve Disease: From Genomics to Novel Drug Target for Aortic Stenosis. Journal of Lipid Research, 57, 917–924. https://doi.org/10.1194/jlr.R051870

[2] Liu, A. C., & Gotlieb, A. I. (2008). Transforming Growth Factor-b Regulates in Vitro Heart Valve Repair by Activated Valve Interstitial Cells. Cardiovascular, Pulmonary and Renal Pathology, 173(5), 1275–1285. https://doi.org/10.2353/ajpath.2008.080365

[3] Cai, C., Masumiya, H., Weisleder, N., Matsuda, N., Nishi, M., Hwang, M., Ko, J., Lin, P., Thornton, A., Zhao, X., Pan, Z., Komazaki, S., Brotto, M., Takeshima, H., & Ma, J. (2009). MG53 Nucleates Assembly of Cell Membrane Repair Machinery. Nature Cell Biology, 11(1), 56–64. https://doi.org/10.1038/ncb1812.

撰文|陳柔含
審稿|林潔芯

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陳 柔含

陳 柔含

臺大生化科技學系畢業,喜歡親近山林,與人進行深度的對話。預計用一輩子的時間來了解生命和世界,透過藥物研發與翻譯工作把收穫傳遞給更多的人。

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