腫瘤免疫學抗體用藥策略之一：解放 T 細胞 — CTLA-4 抗體

新藥問世，是條坎坷的漫漫長路。治療黑色素癌的藥物 Yervoy (ipilimumab)——CTLA-4 單株抗體就是一例。從 1996 年 James Allison 提出相關抗癌機轉，到 2011 年才由 FDA 核准藥證。一個科學家的研究生涯又有幾個 15 年的春秋呢？

且讓我們回顧這篇 15 年前發表於 Science 的大作。免疫系統對抗癌細胞的能力一直以來都不太好。部分的原因可能是腫瘤無法給予 T 細胞上的 CD28 足夠刺激（co-stimulation），由於 T 細胞同時需要 MHC 及 CD28 的刺激才會活化，所以就算多數腫瘤可能具備讓 MHC 辨識的抗原，但缺乏上述的 CD28 co-stimulation 使得 T 細胞依舊不足以對抗癌細胞。Allison 於是提出阻斷 CTLA-4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4）以提高 T 細胞免疫的想法。CTLA-4 為 T 細胞的抑制型受體，具有抑制 T 細胞活化、增生的調控功能。實驗結果顯示，注射 CTLA-4 抗體後腫瘤顯著地變小，驗證了 Allison 的假說（參考圖片）。

時隔 15 年，利用 Allison 研究成果所開發的藥物 ipilimumab，被用於對抗晚期擴散的黑色素癌（melanoma）。黑色素癌是一種困擾白種人的皮膚癌，2010 年約有 6 萬 8 千筆新病例，近 9 千人在同一年死於此病。根據臨床試驗結果，使用 ipilimumab 能夠延長患者 3.5 個月的壽命。然而，由於此藥物的機轉造成免疫系統活化，使得自體免疫的問題，包含皮膚紅腫、腹瀉、腸炎等，成為其主要副作用。嚴重致命的自體免疫反應發生率為 12.9 %。儘管如此，利用解除對 T 細胞之抑制而增進免疫系統的抗癌能力，這個想法實為癌症療法寫下一新頁！

參考文獻：

1. U.S. Food and Drug Administration. (2011, March 25). FDA Approves New Treatment for a Type of Late-Stage Skin Cancer. Retrieved from https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-new-treatment-for-a-type-of-late-stage-skin-cancer-118656794.html
2. Leach, D. R., Krummel, M. F., & Allison, J. P. (1996). Enhancement of Antitumor Immunity by CTLA-4 Blockade. Science, 271(5256), 1734-1736. doi:10.1126/science.271.5256.1734

圖片來源：http://science.sciencemag.org/content/271/5256/1734

撰稿｜謝典戰
修訂｜劉馨雅