8 月主題介紹 – 癌症免疫療法 (Cancer Immunotherapy) 月初介紹文

癌症免疫療法 (cancer immunotherapy) 在近年來有極具突破性的進展，其中最著名的免疫檢查點抑制劑 anti-PD-L1，陸續於 2016、2017 通過美國食品藥物管理局 (FDA) 的認證，而發展成為治療癌症的新策略。

免疫療法最大的優勢，是將治療癌症的概念，由只關注腫瘤本身，提升到了解整個免疫系統層次，而更能適應腫瘤的動態性變化，為治療帶來更持續性的效果。首先帶大家了解腫瘤與免疫系統錯綜複雜的關係：腫瘤細胞表面的腫瘤相關抗原 (tumor-associated antigens, TAAs) 會被抗原呈現細胞 (antigen presenting cells, APCs) 辨識並呈現，而促進 T 細胞活化並清除腫瘤細胞，但腫瘤卻可透過至少以下兩種機制，逃脫宿主的免疫系統：(1) 提升免疫耐受性 (immune tolerance induction)，包括增加免疫檢查點受體的配體 (immune checkpoint receptor ligands) 表現，以避免淋巴細胞浸潤 (tumor infiltrating lymphocytes, TILs)；(2) 建立腫瘤微環境 (tumor microenvironment, TME)，包括增加 regulatory T cells、IL-10、TGF-𝛽 的產生，以抑制免疫反應。

為了與癌細胞逃脫免疫的機制相抗衡，癌症免疫療法 (cancer immunotherapy) 成為繼化學性治療和放射性治療後的新星，第一種方式為主動將腫瘤相關抗原 (TAAs) 刺激免疫系統，引發專一性免疫反應，主要包括兩種治療方法，抗體治療與癌症疫苗：(1)對於腫瘤相關抗原 (TAAs) 具有專一性的單株抗體 (monoclonal antibody)，與治療藥物連結 (conjugation) 消滅腫瘤細胞。(2) 帶有腫瘤相關抗原 (TAAs) 的癌症疫苗連同佐劑 (adjuvants) 一同打入人體，例如 IFN-𝛼 可活化樹突細胞 (dendritic cells) 呈現抗原。然而上述兩種方法的限制為不同個體之間的腫瘤異質性，會造成即使是同一種癌症，也未必人人有效，發展個人化疫苗 (personalized vaccine) 也成為此種療法的趨勢。

第二種方式為增強免疫系統對抗腫瘤的功能，主要包括兩種治療方法：(1) 嵌合抗原受體T 細胞療法 (chimeric antigen receptor T therapy, CAR-T therapy)，抽取病人的天然 T 細胞 (natural T cell)，在體外經過基因編輯 (genetic engineering) 及擴增 (expansion) 後，被教育成能專一性對抗腫瘤細胞，再送回人體，此外還可和 IL-2 合併治療，以增進 T 細胞的功能。(2) 免疫檢查點抑制劑 (immune checkpoint inhibitors)，最為人所知的便是 anti-PD-L1 (anti-programmed death ligand-1) 和 anti-CTLA-4 (anti-cytotoxic T-lymphocyte associated antigen-4 )，能夠阻止 T 細胞去活化，包括減少 PD-L1 和 T 細胞表面的 PD-1 receptor 結合，以及 CD80 和 T 細胞表面的 CTLA-4 結合的機會，使 T 細胞一直維持在活化狀態，對抗腫瘤細胞。

免疫療法發展至今，依然面臨許多挑戰，科學家致力於尋找只表現於腫瘤細胞的抗原 (tumor-specific antigens)，以免在治療同時傷害健康細胞，導致副作用，以及將不同治療方法合併使用，以提升有效性 (efficacy)，另外也提出一些預估療效的指標，以篩選出適合的病人，例如帶有 JAK1/2 基因突變的病人，接受免疫檢查點抑制劑療法的效果較差。這個月的專題將帶領大家一探免疫療法的最新進展，以及如何解決腫瘤對免疫療法產生的抗藥性，敬請期待！

文獻：

1. Sambi, M., Bagheri, L., & Szewczuk, M. R. (2019). Current Challenges in Cancer Immunotherapy: Multimodal Approaches to Improve Efficacy and Patient Response Rates. Journal of Oncology, 2019, 1-12. doi:10.1155/2019/4508794

撰文｜李亞芸
修訂｜蔡京庭