大腦類器官的里程碑

近年來類器官的技術興起，科學家將具有再生潛能的細胞懸浮培養於搖瓶中，能產生自我組織形成三維結構的「類器官」，並再現器官早期胞芽發育的進程。相較於二維組織細胞培養，此技術產生的樣本更為複雜且貼近真實體內生理機制，為藥物篩檢平臺提供更加類比真實器官的疾病模型。然而，相對於其他器官，大腦更加地縝密且多樣，不同方法、乃至同樣實驗重複間所得到的產物均不盡相同，這樣的不穩定性導致大腦類器官於應用層面，仍難以保證其一致性與代表性。

於此，本期主旨文章——由美國哈佛大學、南加州大學、及麻省理工學院團隊聯手發表於《自然》期刊——便試圖標準化四種不同的步驟，繼承了領域先驅——已故的日本幹細胞學家笹井芳樹——並進一步優化其於 2013 年率先發表的成果 [2] ，成功使大腦類器官可培養超過六個月，提供了更加完整的發育軌跡。為分析並研究此離體培養的發育行為，研究人員由 4 種細胞株（包括男性與女性）誘導而成的幹細胞，經由上述方法培養，取三個月與六個月兩時間點，收集 16 萬顆單細胞 RNA 定序結果，比較類器官的細胞類型組成與真實胚胎大腦，結果顯示，在保留來源細胞遺傳背景的前提下， 95% 的類器官反映與體內近乎相同的發育過程；也就是說，儘管有一定程度的遺傳歧異，這些細胞經由標準化的步驟，於獨立的類器官個體中，都可以分化為相同種類的細胞，並以正確的順序、遷移至正確的相對位置。

這一項重大突破將成為往後眾多腦神經生物學的基石，奠定了可靠且可對照的研究模型，團隊主持人 Arlotta 教授便表示，他們已著手結合 CRISPR/Cas9 基因編輯技術，開發自閉症的模式類器官，這將有效率且精準地引導後續研究，以揭開精神疾病的病因。除此之外，也使得更多相關領域研究學者對其後續應用相當樂觀，包括腦部學習功能與腦部發育缺陷、並有望橋接並多物種間不同的大腦發育模式。

參考文獻：

1. Velasco, Silvia, et al. “Individual brain organoids reproducibly form cell diversity of the human cerebral cortex.” Nature (2019): 1. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1289-x
2. Kadoshima, Taisuke, et al. “Self-organization of axial polarity, inside-out layer pattern, and species-specific progenitor dynamics in human ES cell–derived neocortex.” Proceedings of the National Academy of Sciences 110.50 (2013): 20284-20289. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1315710110
3. Mary Todd Bergman and Jessica Lau. “Reproducible, miniature 3D models of human brain tissue open new frontiers in neuroscience.” Harvard Stem Cell Institute | The Harvard Gazette (2019)  https://bit.ly/2SEL3GC

撰文｜陳尚甫
審稿｜陳曦