巨噬細胞的奮力一搏－HIV 感染後的抗病毒基因表現

　　引起人類後天免疫缺症候群 (Acquired Immune Deficiency Syndrome) 的病毒 Human Immunodeficiency Virus (HIV) 是近代傳染病中最難纏的其中一個。比起快速擴散且症狀強烈的傳染病而言，HIV 以體液傳播，透過血液或性行為在群體之中蔓延。雖然根除 HIV 是許多研究者的最終目標，然而其逃脫免疫系統追殺的機制使小分子藥物或是蛋白質藥物無法有效協助免疫系統清除病原體。

　　當病毒感染人體，遭到感染的細胞會釋放趨化素 (chemokine) 或是細胞激素 (cytokine) 向周邊的細胞與免疫系統發出警告。免疫細胞如巨噬細胞 (macrophage) 與樹突細胞 (dendritic cell) 會抵達感染區清除病毒與死亡的細胞；胞毒 T 細胞 (cytotoxic T cell) 也會抵達並開始殺死被感染的細胞。麻煩的是，比起感染其他細胞，HIV 卻針對上述的三種細胞進行感染。不僅如此，HIV 更會以長潛伏期、突變外膜蛋白、躲避干擾素系統等方式躲避並逐漸癱瘓免疫系統。

 延伸閱讀｜別跟病毒玩躲貓貓：激活 HIV 潛伏病毒的攻擊療法（shock-and-kill）！

 　　干擾素 (interferon) 是一種針對病毒感染反應產生的細胞激素。透過干擾素，受感染周邊的細胞將會啟動細胞凋亡 (apoptosis) 的機制，並同時活化免疫細胞如巨噬細胞進入發炎狀態。當巨噬細胞透過受器接收干擾素訊號時，透過 JAK-STAT 訊號磷酸化 STAT1 及 STAT2 ，並使它們進入細胞核，促使部分基因表現。這些基因被歸類為 ISG (interferon-stimulated gene) ，其表現能促進發炎或協助清除病毒。這樣的機制能夠防堵病毒進一步的擴散且有利清除病原體。

　　HIV  已知因能夠抑制被感染的樹突細胞與巨噬細胞干擾素分泌而逃脫干擾素系統的防護網。然而，仍有少部分的 ISG 在 HIV感染期間會被刺激而提高表現量。澳洲的 Dr. Anthony Cunningham 團隊 [1] 以不同病毒複製階段的抑制劑阻斷病毒感染巨噬細胞的各個生命週期，並觀察到僅有抑制 HIV 感染前期（感染後 24 小時內）的藥物能阻斷該少部分的 ISG 表現。顯示 HIV 在感染細胞後到大量自我複製之前的時間內，有潛在的物質會刺激受感染細胞表現 ISG。而巨噬細胞受到 HIV 感染後，ISG 表現的時期能被分為前期反應（感染後 24 小時）與後期反應（感染三天後）。研究團隊鎖定 HIV 培養時刺激 T 細胞產生的外泌囊泡 (extracellular vesicle)，並發現囊泡能增加 HIV 感染巨噬細胞前期的 ISG 表現，顯示是其他受感染細胞分泌的囊泡而非 HIV 直接接觸巨噬細胞造成的免疫反應。雖然明確的刺激產生 ISG 的物質仍不清楚，可能是代謝物、熱反應蛋白、小分子等。因為該少量表現的 ISG 可能是細胞對抗 HIV 感染的反應之一，或能成為了解 HIV 治療機制的重要一環。作為已知可以不受干擾素調控而刺激 ISG 表現的 IRF1，研究團隊也進一步闡述其可能作為前期反應重要的調控因子。

　　有關巨噬細胞受 HIV 感染的後期 ISG 反應，研究團隊鎖定胞內偵測核酸的受體 RIG-I （RNA 偵測）與 cGAS（DNA 偵測），透過阻斷該兩個偵測路徑的下游路徑可以發現 HIV 感染後期會觸發 RIG-I 的監測而引起部分 ISG 表現，當大量表現的 HIV mRNA 被破壞就會停止 ISG 的反應。除了 MAVS 作為 RIG-I 的下游訊號之外，IRF1、IRF7 也都是研究團隊鎖定後期的 ISG 促進因子。這些路徑的發現或能成為 HIV 治癒的關鍵，也能成為藥物開發鎖定的機制。透過放大這些微弱的反應也許能反轉 HIV 的免疫抑制性。

延伸閱讀｜樹突細胞（Dendritic cells）藉由胞內 innate sensor cGAS 偵測 HIV-1, HIV-2 DNA

參考文獻：
1.  Nasr, N., Alshehri, A. A., Wright, T. K., Shahid, M., Heiner, B. M., Harman, A. N., … & Kelleher, A. D. (2017). Mechanism of interferon-stimulated gene induction in HIV-1-infected macrophages. Journal of virology, 91(20), e00744-17. www.doi.org/10.1128/JVI.00744-17

撰文｜蔡宗霖
審稿｜鄭藹華