A型流感病毒以膜上的紅血球凝集素（hemagglutinin, HA）以及神經胺酸酶（neuraminidase, NA）命名，其中H有18類，N有11類，而季節性流感主要為H1N1及H3N2。因為流感病毒上的HA與NA容易突變，所以每年WHO會對可能流行的病毒株進行預測，決定流感疫苗要包含何種流感病毒（兩種A型流感與一種B型流感）。流感的流行季節是冬季，因此雖北半球可以參考南半球流行的病毒株，有時預測失準也會造成疫苗保護力下降，例如2018-19年的流感疫苗保護力只有29%（亦即有打疫苗者比沒打疫苗者感染流感之比率下降29%）[1]。
為了解決此問題，科學家一直夢想著一種能作用在所有流感病毒的疫苗。美國國家過敏和傳染病研究所（National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIAID）在2018年提出的廣效流感疫苗計畫中，指出廣效流感疫苗應針對各年齡層施打，涵蓋A型流感I、II型，達75%保護力並持續一年以上 [2]。
圖一、廣效流感疫苗須達成的目標（圖片來源：NIAID [4]）
廣效流感疫苗並非一蹴可幾，目前的流感疫苗只能針對某些病毒株，施打疫苗後仍會被其他沒涵蓋的病毒株感染。若能研發涵蓋特定HA亞型（例如H1）的疫苗，將能解決流感病毒HA突變的問題。更進一步，則為同時涵蓋多種HA亞型（例如H1/H5/H9），甚至所有A型流感的廣效疫苗。基本上，光是流感疫苗能進步到涵蓋特定HA亞型，就能對人類帶來莫大好處 [2]。
圖二、廣效流感疫苗的發展階段，目前的疫苗仍在第一個階段（圖片來源：https://doi.org/10.1093/infdis/jiy103）
那該怎麼設計這樣的疫苗呢？現今疫苗可讓人體產生針對HA的頭部的抗體，雖然這種做法較容易引起免疫反應，但HA頭部也較容易突變而使抗體失效。有的針對病毒外膜上HA較為保守的莖部，也有針對NA上的負責切唾液酸的酵素位點，或以M2蛋白膜外部分（M2e）作為標的。也有人針對病毒內部較保守的蛋白（如NP、M1），希望引發T細胞免疫 [3]，但這些較保守的區域可能不足以引起強烈的免疫反應。另外，也有科學家採取其他方法，例如DNA疫苗、活性減毒疫苗、奈米微粒載體等方式 [4]。
圖三、流感病毒的結構（圖片來源：https://www.virology.ws/2009/04/30/structure-of-influenza-virus/）
目前科學家試圖將許多構想推進臨床試驗，但多數挑戰都止步於第一期、第二期臨床試驗。例如 Vaccitech 針對流感病毒內部較為保守的蛋白設計廣效疫苗VTP-100，希望能刺激T細胞免疫，並於2019年開始第二期臨床試驗。雖受各界期待，然在2020年初的期中分析卻指出疫苗不太可能達標，因此建議終止試驗 [5]。
SEEK的廣效疫苗FLU-v同樣包含病毒內部保守的蛋白之多肽，在2019年剛結束的IIb期臨床試驗中，施打一劑FLU-v比起施打安慰劑的受試者顯著減少輕度至中度之流感（mild to moderate influenza disease, MMID）發生率。此一結果令人振奮，但仍有待第三期臨床試驗確認其效果 [6]。
目前BiondVax的廣效疫苗M-001為首度進入第三期臨床試驗的廣效流感疫苗，其包含9種不同的流感病毒多肽抗原，2018年的第二期臨床試驗結果達標 [7]，而第三期臨床試驗預計在2020年底前完成。
尋找廣效疫苗的路看似崎嶇，許多一開始令人興奮的研究最後都無疾而終，但可以確定的是，在一個夠好的廣效流感疫苗出來之前，學界與業界都會前仆後繼地挑戰。屆時成功的研究者與藥廠不只會獲取相當高的利益，也會為人類公衛史上寫下新的里程碑。
參考文獻：
- Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Immunization and Respiratory Diseases (NCIRD) Seasonal Influenza (Flu). Page last reviewed: February 21, 2020. https://www.cdc.gov/flu/vaccines-work/effectiveness-studies.htm
- Emily J Erbelding, Diane J Post, Erik J Stemmy, Paul C Roberts, Alison Deckhut Augustine, Stacy Ferguson, Catharine I Paules, Barney S Graham, Anthony S Fauci, A Universal Influenza Vaccine: The Strategic Plan for the National Institute of Allergy and Infectious Diseases, The Journal of Infectious Diseases, Volume 218, Issue 3, 1 August 2018, Pages 347–354, https://doi.org/10.1093/infdis/jiy103
- Mezhenskaya, D., Isakova-Sivak, I. & Rudenko, L. M2e-based universal influenza vaccines: a historical overview and new approaches to development. J Biomed Sci 26, 76 (2019). https://doi.org/10.1186/s12929-019-0572-3
- Universal Influenza Vaccine Research. NIH. Content last reviewed on September 5, 2019. https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/universal-influenza-vaccine-research
- Phase 2 Clinical Results for Vaccitech’s Universal Influenza A Vaccine. Vaccitech Ltd. Jan 31, 2020. https://www.vaccitech.co.uk/phase-2-clinical-results-for-vaccitech-universal-influenza/
- Pleguezuelos, O., James, E., Fernandez, A. et al. Efficacy of FLU-v, a broad-spectrum influenza vaccine, in a randomized phase IIb human influenza challenge study. npj Vaccines 5, 22 (2020). https://doi.org/10.1038/s41541-020-0174-9
- Atsmon, J., Kate-Ilovitz, E., Shaikevich, D. et al. Safety and Immunogenicity of Multimeric-001—a Novel Universal Influenza Vaccine. J Clin Immunol 32, 595–603 (2012). https://doi.org/10.1007/s10875-011-9632-5
撰文｜紀威佑
審稿｜謝典戰
