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從巴西蝮蛇蛇毒到降血壓藥:一部藥物設計史

若你身處 1980 年代的生醫界,有個故事一定為人津津樂道--ACEI 藥物的發展。在當時相關的演講中,不免俗地一定要提到這隻三角形斑紋、雜色相間的出血性毒蛇:巴西蝮蛇(Bothrops jararaca)。

巴西蝮蛇(Bothrops jararaca)為三角形斑紋、雜色相間的出血性毒蛇。(圖片來源 : https://flic.kr/p/8yab4s (CC BY-NC-SA 2.0))

一切的開端從 1965 年開始,甫成為醫師並在藥理所埋頭研究的 Ferreira ,於巴西蝮蛇的蛇毒中分離出一些可以使血管放鬆的蛋白質,稱為 bradykinin potentiating factor (BPF) [1]。1968 年 Bakhle 醫師發現 BPF 是透過抑制血管張力素轉化酶(angiotensin converting enzyme, ACE)來達成這個效果 [2]。在 1960 年代,科學家前仆後繼研究腎素-血管張力素系統 (renin-angiotensin system)調節血壓的機制,而因為使用的抑制劑並不是那麼專一,當時認為此系統對高血壓的貢獻並不大,所以一開始這個發現僅在部分科學家之中掀起漣漪。此時,研究 ACE 機轉的 Cushman 看到此發現覺得有搞頭,隨後和 Ondetti 合作,加入研究蛇毒的競爭 [3]。這場競爭中,由發現蛇毒功能的 Ferreira 等人拔得頭籌,成功找出一個稱作 BPP5a 的五肽,可以抑制 ACE,並有短暫降血壓的效果。而 Cushman 和 Ondetti 緊接著分離並合成出一個九肽,命名為 teprotide ,相較於易被分解的 BPP5a, teprotide 在血中更為穩定,也更有作為藥物的潛力。然而 teprotide 畢竟是個多肽,難以做成口服劑型,加上當時一公斤的 teprotide 約需 5 萬美元的成本,他們不得不放棄把它商業化的野心。

血管張力素轉化酶(angiotensin converting enzyme, ACE)的結構。( 圖片來源 :https://en.wikipedia.org/wiki/Angiotensin-converting_enzyme#/media/File:PDB_1o86_EBI.jpg (Public Domain))

 

不過多虧 teprotide 證明了抑制 ACE 的策略是可行的,他們並沒有放棄尋找更好的藥物。Cushman 等人又試驗了約 2000 種不同的化合物,結果並沒有找到特別合適的藥物,但透過這個過程,他們確立了一個測試藥物功能的平台。在比對 BPP5a 和蛇毒蛋白的序列後,他們歸納出 Phe-Ala-Pro 的短肽是抑制 ACE 的關鍵,並在此基礎上測試不同的化合物,終於在 1975 年推出口服 ACE 抑制劑 captopril 。他的化學結構由一個巰基(-SH, mercapto group)接在 2-甲基丙酮基上,再接上 proline ,也是其學名 captopril 的由來。至此,第一代 ACE 抑制劑(ACEI)光榮登上降血壓藥的舞台。

因為 captopril 帶有巰基,病人常會有味覺異常(金屬味)、皮膚紅疹等副作用。為解決此問題,默克等藥廠又爭相競逐新藥研發。第二代的 ACEI 如 enalapril 和 lisinopril ,以羧基替換掉原本的巰基再加上其他修飾,除了沒有之前的副作用,半衰期也更長,使得藥物可以從一天兩次降為一天一次。於是,更多專一性較高、副作用較少的藥物推陳出新。 Cushman 和 Ondetti 也因為他們的貢獻,獲得 1999 年的拉斯克臨床醫學獎。

Captopril (上)和 Enalapril(下)的化學結構。(圖片來源: https://goo.gl/6XMiiEhttps://goo.gl/BcFRoP

隨著科學家對血壓控制的機制更加了解,不同機轉的藥物如血管張力素受體阻斷劑 (ARB)、利尿劑、beta 阻斷劑、鈣離子阻斷劑等在舞台上活躍著,可用的降血壓策略日增月益。現代人的慢性病盛行,或許不曾聽說這些藥物的發展歷史,不過 captopril 這個歷史悠久的 ACEI,其故事至今仍為藥物研發的模範。

參考資料:

  1. Ferreira, S. H. (1965). A bradykinin-potentiating factor (BPF) present in the venom of Bothrops jararaca. British Journal of Pharmacology and Chemotherapy24(1), 163-169. doi:10.1111/j.1476-5381.1965.tb02091.x
  2. Bakhle, Y. S. (1968). Conversion of Angiotensin I to Angiotensin II by Cell-free Extracts of Dog Lung. Nature220(5170), 919-921. doi:10.1038/220919a0
  3. Cushman, D. W., & Ondetti, M. A. (1991). History of the design of captopril and related inhibitors of angiotensin converting enzyme. Hypertension17(4), 589-592. doi:10.1161/01.hyp.17.4.589

撰文 | 紀威佑
修訂 | 楊仁龍

About the author

紀威佑

紀威佑

臺大醫學系畢業,曾為臺大iGEM代表隊成員,曾於台大、中研院、AMC實驗室進行實習。對科普推廣與寫作有很大的興趣,希望能和志同道合的朋友交流,並做為知識的傳播者為科學社群盡一份心力。