若你身處 1980 年代的生醫界，有個故事一定為人津津樂道－－ACEI 藥物的發展。在當時相關的演講中，不免俗地一定要提到這隻三角形斑紋、雜色相間的出血性毒蛇：巴西蝮蛇（Bothrops jararaca）。
巴西蝮蛇（Bothrops jararaca）為三角形斑紋、雜色相間的出血性毒蛇。（圖片來源 ： https://flic.kr/p/8yab4s (CC BY-NC-SA 2.0)）
一切的開端從 1965 年開始，甫成為醫師並在藥理所埋頭研究的 Ferreira ，於巴西蝮蛇的蛇毒中分離出一些可以使血管放鬆的蛋白質，稱為 bradykinin potentiating factor (BPF) [1]。1968 年 Bakhle 醫師發現 BPF 是透過抑制血管張力素轉化酶（angiotensin converting enzyme, ACE）來達成這個效果 [2]。在 1960 年代，科學家前仆後繼研究腎素－血管張力素系統 （renin-angiotensin system）調節血壓的機制，而因為使用的抑制劑並不是那麼專一，當時認為此系統對高血壓的貢獻並不大，所以一開始這個發現僅在部分科學家之中掀起漣漪。此時，研究 ACE 機轉的 Cushman 看到此發現覺得有搞頭，隨後和 Ondetti 合作，加入研究蛇毒的競爭 [3]。這場競爭中，由發現蛇毒功能的 Ferreira 等人拔得頭籌，成功找出一個稱作 BPP5a 的五肽，可以抑制 ACE，並有短暫降血壓的效果。而 Cushman 和 Ondetti 緊接著分離並合成出一個九肽，命名為 teprotide ，相較於易被分解的 BPP5a， teprotide 在血中更為穩定，也更有作為藥物的潛力。然而 teprotide 畢竟是個多肽，難以做成口服劑型，加上當時一公斤的 teprotide 約需 5 萬美元的成本，他們不得不放棄把它商業化的野心。
血管張力素轉化酶（angiotensin converting enzyme, ACE）的結構。（ 圖片來源 ：https://en.wikipedia.org/wiki/Angiotensin-converting_enzyme#/media/File:PDB_1o86_EBI.jpg (Public Domain)）
不過多虧 teprotide 證明了抑制 ACE 的策略是可行的，他們並沒有放棄尋找更好的藥物。Cushman 等人又試驗了約 2000 種不同的化合物，結果並沒有找到特別合適的藥物，但透過這個過程，他們確立了一個測試藥物功能的平台。在比對 BPP5a 和蛇毒蛋白的序列後，他們歸納出 Phe-Ala-Pro 的短肽是抑制 ACE 的關鍵，並在此基礎上測試不同的化合物，終於在 1975 年推出口服 ACE 抑制劑 captopril 。他的化學結構由一個巰基（-SH, mercapto group）接在 2-甲基丙酮基上，再接上 proline ，也是其學名 captopril 的由來。至此，第一代 ACE 抑制劑（ACEI）光榮登上降血壓藥的舞台。
因為 captopril 帶有巰基，病人常會有味覺異常（金屬味）、皮膚紅疹等副作用。為解決此問題，默克等藥廠又爭相競逐新藥研發。第二代的 ACEI 如 enalapril 和 lisinopril ，以羧基替換掉原本的巰基再加上其他修飾，除了沒有之前的副作用，半衰期也更長，使得藥物可以從一天兩次降為一天一次。於是，更多專一性較高、副作用較少的藥物推陳出新。 Cushman 和 Ondetti 也因為他們的貢獻，獲得 1999 年的拉斯克臨床醫學獎。
Captopril （上）和 Enalapril（下）的化學結構。（圖片來源： https://goo.gl/6XMiiE、https://goo.gl/BcFRoP）
隨著科學家對血壓控制的機制更加了解，不同機轉的藥物如血管張力素受體阻斷劑 （ARB）、利尿劑、beta 阻斷劑、鈣離子阻斷劑等在舞台上活躍著，可用的降血壓策略日增月益。現代人的慢性病盛行，或許不曾聽說這些藥物的發展歷史，不過 captopril 這個歷史悠久的 ACEI，其故事至今仍為藥物研發的模範。
參考資料：
- Ferreira, S. H. (1965). A bradykinin-potentiating factor (BPF) present in the venom of Bothrops jararaca. British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, 24(1), 163-169. doi:10.1111/j.1476-5381.1965.tb02091.x
- Bakhle, Y. S. (1968). Conversion of Angiotensin I to Angiotensin II by Cell-free Extracts of Dog Lung. Nature, 220(5170), 919-921. doi:10.1038/220919a0
- Cushman, D. W., & Ondetti, M. A. (1991). History of the design of captopril and related inhibitors of angiotensin converting enzyme. Hypertension, 17(4), 589-592. doi:10.1161/01.hyp.17.4.589
撰文 | 紀威佑
修訂 | 楊仁龍
