越焦慮越想逃避現實？「焦慮細胞」如何引發逃避行為？

當生物面對威脅的時候，如果感覺會危害到生命，則會表現出恐懼的行為；但如果威脅沒有那麼立即，則會引發焦慮 [1]。

近二十年來，許多研究支持海馬迴 ( hippocampus ) 掌管了短期記憶和空間定位 [2] [3]。關於海馬迴透過位置細胞 ( place cells) 與其相鄰的其他細胞共同形成空間記憶機制的研究，甚至在 2014 年獲得了諾貝爾生理醫學獎 [4]。後來海馬迴被進一步發現與情緒以及焦慮相關的疾病有所關連，對於海馬迴在功能上的異質性，有一派說法認為其背腹軸 ( dorsoventral axis ) 分別掌管了不同的功能——背側軸區與認知學習和記憶相關，腹側軸區則調控了情緒 [5] [6]。雖然有越來越多的證據支持腹側海馬迴與情緒和類焦慮的行為有關，但它是如何成為情緒以及相關行為的代表腦區，仍然是個待解之謎。

美國哥倫比亞大學的 M. A. Kheirbek 團隊曾在 2014 年針對海馬迴的背側以及腹側神經元所調控的功能做過分析，並發現在腹側的 CA1 區域 ( ventral CA1, vCA1 ) 會投射密集的神經元到基底杏仁核 ( basal amygdala, BA )、外側下視丘 ( lateral hypothalamic area, LHA )、依核 ( nucleus accumbens ) 等腦區 [7]。其他研究者利用光遺傳學 ( optogenetics ) 的方法，也顯示了控制基底核以及下視丘可以影響焦慮相關的行為 [8]，因此他們認為 vCA1 投射到基底核以及下視丘的神經元，是海馬迴中解讀焦慮並產生相關行為的關鍵位置。

在2018年於 Neuron 發表的最新研究中 [1]，他們利用鈣離子活性影像分析（圖 2），觀察小鼠在舉臂式十字迷宮（Elevated plus-maze，EPM）的不同區域活動時 vCA1 的神經元活化狀況。他們觀察到在會誘發焦慮的迷宮開放端環境下， vCA1 的神經元在誘發焦慮的環境表現出較高的鈣離子活性反應，但在讓小鼠感到安全的迷宮封閉端環境中則相對不活化；同樣的手法觀察背側 CA1 ( dorsal CA1, dCA1 ) 神經元活化狀況時，不論小鼠在會產生焦慮還是感到較為安全的環境中， dCA1 的活性都沒有顯著差異。此結果顯示只有 vCA1 與焦慮產生的行為有關，因此作者把這群細胞稱呼為「焦慮細胞 ( anxiety cells )」。

為了進一步了解這群「焦慮細胞」在皮質下（subcortinal）不同輸出投射的功能，作者接著利用光遺傳學 ( optogenetics ) 分別調控從 vCA1 投射到 LHA 以及 BA 的神經元活性，並觀察小鼠焦慮相關行為及情境恐懼制約記憶（contextual fear contioning，CFC）記憶的差異。結果發現抑制連接到 LHA 的神經元活性時，小鼠待在會誘發焦慮的迷宮開放端環境下的時間，與對照組相比加長了，意味著抑制連到 LHA 神經元的活性減少了小鼠因焦慮而誘發的逃避行為，但測試小鼠隔日足部電擊反應的情境恐懼制約記憶測驗卻沒有顯著差異；相反的，抑制投射到 BA 的神經元則造成小鼠對被電擊所預計造成的情境恐懼制約相關的記憶能力減弱，但在焦慮相關的逃避行為上卻沒有改變。最後作者結合了文獻回顧的結果，得出了如下的結論，提出海馬迴中的 vCA1 對不同行為的調控，是按照其神經元選擇性得投射到不同腦區所造成的。

人類的焦慮症狀各有不同，但在臨床研究上一項共有特徵，那就是因過度在意威脅而導致了逃避行為的加劇 [9]。這項研究揭示了大腦在面對焦慮時所產生的逃避行為，是由 vCA1 神經元對外側下視丘的投射途徑所造成，而本研究也為未來在治療焦慮症狀時，提供一個新的方向。

參考文獻：

1. C. Jimenez et al., Anxiety Cells in a Hippocampal-Hypothalamic Circuit, Neuron, vol. 97, no. 3, pp. 670-683.e6, Feb. 2018, doi: 10.1016/j.neuron.2018.01.016.
2. N. Burgess, E. A. Maguire, and J. O’Keefe, The Human Hippocampus and Spatial and Episodic Memory, Neuron, vol. 35, no. 4, pp. 625–641, Aug. 2002, doi: 10.1016/S0896-6273(02)00830-9.
3. H. Eichenbaum, Prefrontal–hippocampal interactions in episodic memory, Nature Reviews Neuroscience, vol. 18, no. 9, pp. 547–558, Sep. 2017, doi: 10.1038/nrn.2017.74.
4. “The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2014,” NobelPrize.org. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2014/advanced-information/
5. B. A. Strange, M. P. Witter, E. S. Lein, and E. I. Moser, Functional organization of the hippocampal longitudinal axis, Nat. Rev. Neurosci., vol. 15, no. 10, pp. 655–669, Oct. 2014, doi: 10.1038/nrn3785.
6. M. S. Fanselow and H.-W. Dong, “Are the dorsal and ventral hippocampus functionally distinct structures?,” Neuron, vol. 65, no. 1, pp. 7–19, Jan. 2010, doi: 10.1016/j.neuron.2009.11.031.
7. L. Tannenholz, J. C. Jimenez, and M. A. Kheirbek, Local and regional heterogeneity underlying hippocampal modulation of cognition and mood, Front Behav Neurosci, vol. 8, p. 147, 2014, doi: 10.3389/fnbeh.2014.00147.
8. J. H. Jennings, G. Rizzi, A. M. Stamatakis, R. L. Ung, and G. D. Stuber, The Inhibitory Circuit Architecture of the Lateral Hypothalamus Orchestrates Feeding, Science, vol. 341, no. 6153, pp. 1517–1521, Sep. 2013, doi: 10.1126/science.1241812.
9. M. A. Kheirbek, K. C. Klemenhagen, A. Sahay, and R. Hen, Neurogenesis and generalization: a new approach to stratify and treat anxiety disorders, Nat. Neurosci., vol. 15, no. 12, pp. 1613–1620, Dec. 2012, doi: 10.1038/nn.3262.

撰稿人｜黃玟瑜
審稿人｜陳恩浩