你能承受多久的孤獨呢？電影《浩劫重生》（Cast Away）中的查克在無人島上為了生存，除了逼迫自己在野外求生還替一顆排球畫了張臉，命名為「威爾森」，作為查克對話以及感受自己存在夥伴。儘管最後獲救，仍不忘威爾森的一切。究竟長時間的社交隔離對我們的大腦會造成什麼樣的影響呢？
大腦感知驅使著我們的各種行為，其中「壓力」對我們的大腦感知及身心健康造成長久的影響。社交隔離壓力（Social isolation stress，SIS）作為一種壓力因子，不論是短期或是長期的社交隔離，都會導致神經內分泌及行為的改變 [1]，但背後的機制尚不清楚。
來自美國加州理工學院，安德森（David J. Anderson）教授所領導的團隊，便想探討社交隔離壓力對大腦神經迴路的影響 [2]。他們之前利用果蠅（Drosophila）作為動物模式（Animal model）的研究指出，過度活化果蠅大腦中具有速激肽族（Tachykinin）這種神經肽（Neuropeptide）表現的神經細胞，會促進果蠅攻擊性（Aggression）的行為 [3]。此外也有研究指出，經過社交隔離的果蠅的行為也更具有攻擊性 [4]。綜合這些發現，他們想要更進一步在小鼠身上了解神經肽與社交隔離壓力的關聯性。事實上，早在 1981 年有人提出神經肽與壓力反應的關聯性，其中最著名的為在壓力下釋放的皮質釋素（Corticotropin-releasing hormone，CRH；又稱為Corticotropin-releasing factor，CRF）[5]。
本篇研究首先測試經歷過兩週社交隔離（SIS）的 Wild type 小鼠行為表現，他們依觀察被社交隔離的小鼠的攻擊性（居留者－入侵者實驗，Resident-intruder assay，看小鼠是否會攻擊侵犯牠領域的外來小鼠）、先天恐懼反應（Looming disk assay，藉由製造陰影並接近小鼠，看小鼠是否感到害怕）、後天學習恐懼反應（恐懼制約測試，Fear conditioning test，藉由訓練令小鼠將聲響和電擊刺激做連結，看小鼠之後回到相同情境之下，聽到聲響是否會想起被電擊的恐怖記憶）。和群居的小鼠相比，結果顯示被社交隔離小鼠更具攻擊性且對於上述恐懼制約的害怕反應更明顯。
接下來，研究人員想要確認速激肽族的基因表現是否受社交隔離所影響，便利用基因轉殖小鼠使得速激肽族的基因帶有內源性螢光訊號，結發現，速激肽族的 Tac2 基因在被社交隔離的小鼠特定腦區中表現明顯增加，尤其是在前背終紋床核（Anterior dorsal bad nucleus of the stria terminalis, dBNSTa）、杏仁核中央核（Central nucleus of the amygdala, CeA）、下視丘背中核（Dorsomedial hypothalamus）和前扣帶迴（Anterior cingulate cortex, ACC）有顯著增加。而使用螢光原位雜交技術（FISH）也進一步確認被社交隔離的小鼠 Tac2 mRNA 在上述腦區中表現增加。
於先前已知 Tac2 的配體－受器路徑（Receptor-ligand binding pathway）：Tac2 基因表現後，會被轉譯為神經動素蛋白（Neurokinin B，NkB）以便和神經動素 3 受體（Neurokinin 3 receptor, Nk3R）做結合。因此，研究人員便使用 Osanetant 作為神經動素 3 受體的拮抗劑，觀察 Tac2 路徑被阻斷後 SIS 小鼠的行為改變。更進一步地，將 Osanetant 分別打入不同腦區（dBNSTa、DMH和CeA），發現 SIS 小鼠的行為表現，會依據打藥的時間點不同，以及腦區的不同而有特定的改變： dBNSTa 腦區 Tac2 路徑被阻斷的 SIS 小鼠攻擊性和受電擊害怕的反應更明顯；DMH 腦區 Tac2 路徑被阻斷的 SIS 小鼠則是面對恐懼更感到害怕，但不具有攻擊性；而 CeA 腦區 Tac2 路徑被阻斷的 SIS 小鼠面對恐懼的反應下降，但更具攻擊性。後續實驗也發現，活化群居小鼠腦中具有 Tac2 表現的神經細胞，會成和經歷過 SIS 小鼠一樣的行為改變。
這篇研究指明了 Tac2/NkB 在小鼠面對社交隔離壓力所扮演的角色，且不同的腦區的 Tac2/NhB 活化對於行為的改變有不同層面的影響。實際上，Osanetant 作為 Nk3R 的拮抗劑，已經在臨床上被應用於精神疾病如思覺失調症和恐慌症等治療。本篇研究更揭示了未來利用 Nk3R 拮抗劑做為治療社交隔離所造成的情緒失調的可能性。
社交隔離所造成的壓力。
圖片來源：Pixabay.com
- Weiss, I. C. et al. Effect of social isolation on stress-related behavioural and neuroendocrine state in the rat. Behav Brain Res. (2004) DOI: 10.1016/j.bbr.2003.10.015
- Zelikowsky, M. et al. The Neuropeptide Tac2 Controls a Distributed Brain State Induced by Chronic Social Isolation Stress. Cell (2018). DOI: 10.1016/j.cell.2018.03.037
- Asahina K et al. Tachykinin-expressing Neurons Control Male-Specific Aggressive Arousal in Drosophila. Cell (2014). DOI: 10.1016/j.cell.2013.11.045
- Wang, L. et al. A common genetic target for environmental and heritable influences on aggressiveness in Drosophila. PNAS (2008). DOI: 10.1073/pnas.0801327105
- Chen, A. et al. Genetic Dissection of the Neuroendocrine and Behavioral Responses to Stressful Challenges. Stem Cells in Neuroendocrinology (2016). DOI: 10.1007/978-3-319-41603-8
撰稿人｜黃子瑄
審稿人｜陳恩浩
