電腦選的啦 ! 利用模擬篩選新冠狀病毒潛在治療藥物

根據約翰霍普金斯大學 (Johns Hopkins University) 統計，截至台灣時間 5 月 31 日止，全球新型冠狀肺炎確診病例已突破 600 萬例，造成 36 萬 8604 人的死亡[1]。目前為防止新型冠狀肺炎，各國正如火如荼地探討新型冠狀病毒的分子結構，並嘗試找出藥物標的，研發抗病毒藥物。而食藥署也於 5 月 30 日宣布核准瑞德西韋 (Remdesivir) 使用於重度新型冠狀病毒 (SARS-CoV-2) 感染的病人[2]。由於藥物開發相當費時，因此藥物重新定位 (drug repositioning) 或許是目前最能解決這種突發性的感染病症方法之一。

於 2020 年 2 月發表在 Acta Pharmaceutica Sinica B (APSB) 期刊，Wu et al 將新型冠狀病毒的基因組經過分析後，發現 SARS-CoV 與其相似度高達80%，由於這種高相似度，因此本篇文章以 SARS-CoV 來當作探討新型冠狀病毒蛋白結構與功能的基礎 [3]。

在藥物篩選上，作者利用對抗病毒療法中的四大策略 (如下) 找出共 19 種與病毒結構相關聯的蛋白，並同源性建模 (homology models) ，再使用 ICM 3.7.3 (MolSoft LLC) 的模型軟體，從資料庫中 [註1] 篩選出共 78 種小分子藥物，以下列出在各策略中，篩選出最有潛力的幾種市場上現有藥物。

(一)以參與在病毒 RNA 合成與複製中的酵素為藥物標的，如： 3CLpro 、 PLpro 、RdRp 及 Helicase 會參與在 RNA 轉錄、轉譯及病毒蛋白合成中。

Ribavirin：以 PLpro 為標的的藥物中，利用配位模型 (docking model) 發現抗病毒藥物 Ribavirin 會與 PLpro 有極強的氫鍵與疏水鍵，顯示其為潛在的 PLpro 抑制劑。
Montelukast：以 3CLpro 為標的的藥物中，發現氣喘藥物 Montelukast 可以結合入 3CLpro 的活性位中，並且周圍的氨基酸可形成相對疏水的環境，使其穩定。

(二)以病毒棘蛋白 (spike Protein) 為標的，阻止其與人類細胞表面受體結合

Hesperidin：資料庫中唯一可與 Spike-ACE2 蛋白結合體有交互結合能力，並且破壞這種結合體的藥物。

(三)抑制致病因子 (virulence factors) 使宿主的免疫環境活化，以對抗病毒，如：Nsp1 、 Nsp3c 及 ORF7a 會干擾宿主的先天免疫系統，並且協助病毒逃離宿主的免疫清除作用。

(四)以宿主細胞表面受體為標的，阻止病毒進入宿主細胞，如： ACE2 可被 SARS-CoV 的棘蛋白結合。

最後，為了將篩選的結果進一步驗證，作者將現有的抗病毒藥物，以及正在進行臨床試驗的抗新型冠狀病毒藥物共 78 種，做配位分數 (docking scores) 計算，發現日前通過藥證的瑞德西韋 (Remdesivir) — 一種 RdRp 抑制劑，在包括 Nsp3b 、 RdRp 、 E-channel 上都獲得較好的配位分數。其餘在計算後，分數較顯著的還包含有 HIV 藥物 Lopinavir、 Ritonavir 及 Darunavir 、流感病毒藥物 Arbidol 、 Favipiravir ，以及最近在媒體上曝光度較高的瘧疾藥物氯喹 (Chloroquine)。

新型冠狀病毒在全世界的大流行，造成各國醫療體系癱瘓，目前對於新興傳染疾病而言，最至關重要的是找出可用的治療藥物。傳統上，利用對於不同冠狀病毒病理特性的了解，發展出新的藥物，是比較理想的方式，而礙於藥物研發過程需要花費數十年，利用目前電腦資訊與運算能力的發展，可以為我們加速從市場上現有藥物中尋找出潛在有效的治療藥物。

本篇文章篩選小分子藥物過程圖示，圖片來源：/doi.org/10.1016/j.apsb.2020.02.008

註1：文中提及資料庫包含美國 FDA 核可的 ZINC 藥物資料庫 (ZINC drug database, ZDD)、自有的傳統中國藥物資料庫 (Traditional Chinese Medicine and Natural Products)、常用的 78 種抗病毒藥物資料庫

參考文獻：

ArcGIS dashboards. Retrieved June 6,2020 from https://gisanddata.maps.arcgis.com/apps/opsdashboard/index.html#/bda7594740fd40299423467b48e9ecf6
保障重症病人治療，食藥署核准瑞德西韋藥品輸入。衛生福利部疾病管制署。
https://www.cdc.gov.tw/Bulletin/Detail/5g4H1lKv27O_DS4qYxzfpA?typeid=9
Wu, C., Liu, Y., Yang, Y., Zhang, P., Zhong, W., Wang, Y., … & Zheng, M. (2020). Analysis of therapeutic targets for SARS-CoV-2 and discovery of potential drugs by computational methods. Acta Pharmaceutica Sinica B. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2020.02.008