抗生素自發明以來，拯救了無數人的性命。自最初從黴菌中提煉的青黴素，現在已經有許多不同的抗生素，藉由不同的機制來抑制細菌的生長。然而，隨著抗生素使用的普及與濫用，細菌得以逐漸演化而獲得抗藥性。能抵抗大部分的抗生素，具有多重抗藥性的細菌被稱為超級細菌。雖然超級細菌可能在未來導致重大的災難，但在現階段並沒有急迫的需求，導致藥廠投入的資金不夠充裕，再加上以往篩選新型抗生素的方式曠日費時，使得開發新型抗生素的腳步相當緩慢，科學家必須使用更有效率的方法來找尋有效的抗生素以擊敗超級細菌。
麻省理工大學的團隊利用深度學習（Deep learning）訓練了一個能夠預測分子「抑菌能力」的類神經網路（Artificial Neural Network）。這個類神經網路可以快速的在電腦中篩檢大量的分子，找尋具有作為抗生素潛力的藥物。該團隊的方法可分為以下三個步驟：
一、用已知的抗生素分子結構訓練類神經網路
該團隊選取了 2335 種能抑制大腸桿菌生長的分子作為訓練的資料，將這些分子的化學結構轉換為向量，並輸入神經網路中。在這個研究團隊之前，也有人嘗試利用其他機器學習（但並非深度學習）來篩檢具有抑菌能力的藥物。但其他方法不像深度學習能夠從原始資料中自行辨識出特徵，通常會造成人為的偏差，也需要更大量的時間和人力來標記分子的特徵，如官能機或是分子的特性，導致效率不高，最終也未得到顯著的成果。該團隊透過深度學習訓練後的類神經網路評分「老藥新用」資料庫中的藥物，成功突破了這個瓶頸。
二、利用訓練後的類神經網路評分藥物
老藥新用的資料庫當中包含了已經通過臨床試驗並且確定可用在人體的藥物。從當中找尋具有抗菌能力的藥物可以加快藥物的開發，也避免找到雖具抗菌能力，卻又無法及時應用於醫療上的分子。圖（1）為類神經網路所預測的結果，該團隊從分數高的當中選取了 99 個分子，並實際將該 99 個分子加入大腸桿菌的培養液中。圖（2）為該實驗的結果，在 99 個分子當中，有 51 個分子都能顯著的抑制大腸感覺的生長。
（1）老藥新用中四千多的分子的抗菌能力評分 (圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.01.021)
（2）比對抗菌能力預測與實際的結果 (圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.01.021)
三、最後篩選
為了要抵抗已具有抗藥性的細菌，該團隊刻意選擇結構與現有抗生素相異，並且不能具有太高的毒性的分子。一個被命名為 Halicin 的分子符合了上述條件，這個分子原先是最為糖尿病的藥物，然而因為效果不顯著而不被使用。此分子的作用機制為抑制為抑制 JNK 酵素[1]，導致細胞無法調控 pH 值。圖（3）的結果顯示，Halicin 在長期使用下，大腸桿菌無法產生抗藥性。圖（4）結果顯示 Halicin 能有效抑制已具備抗藥性的結核桿菌。
（3）抗藥性測試：縱軸標示抑制大腸桿菌生長所需的最小劑量，Halicin 再經過 30 天後仍不需要提高劑量來抑制細菌生長。 (圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.01.021)
（4）抑制結核桿菌生長：縱軸標示細菌培養液的吸光度（與細菌濃度成正比）， 當Halicin 濃度達每毫升 10 毫克，即可有效抑制結核桿菌生長。 (圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.01.021)
這篇文獻展現了深度學習應用在藥物開發上的潛力，能讓抗生素開發所需的資金及時間大幅縮減。如果能收集不同的藥物分子結構資料庫來訓練深度學習，這個技術也可能應用於其他疾病的藥物開發上。然而，深度學習是透過現有的數據來學習如何給出較準確的預測，並不能了解這些預測背後的涵義與機制。因此，深度學習目前的角色為提供研究者大致的方向，縮小需要探索的範圍，研究分子作用機制、藥物設計等複雜的工作仍然要由該領域的專家來接手。
參考文獻：
1.Jang, S., Yu, L.R., Abdelmegeed, M.A., Gao, Y., Banerjee, A., and Song, B.J. (2015). Critical role of c-jun N-terminal protein kinase in promoting mitochondrial dysfunction and acute liver injury. Redox Biol. 6, 552–564. https://doi.org/10.1016/j.redox.2015.09.040
2.Stokes, Jonathan M., et al. “A deep learning approach to antibiotic discovery.” Cell 180.4 (2020): 688-702 https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.01.021
撰文｜李柏萬
審稿｜魏廷燕
