再造年輕的心 — 論心臟再生的可能性

心臟，普遍被認為不具有再生能力。心肌一旦受損，便會形成永久性的傷害，對於心臟受損的疾病，例如心肌梗塞，目前的治療除了必須仰賴心導管、繞道或藥物及時的搶救心肌，若受損程度太過嚴重，只能求助於換心手術一途。可是換一顆全新的心，除了等待遙遙無期之外，種種器官移植的問題與後遺症，都會造成病人極大的不便。因此，再生心臟技術的發展刻不容緩。目前發展主要有三大方向，分別為幹細胞療法、 組織工程療法以及利用 3D 列印技術重建心臟器官再進行移植。

幹細胞療法是取出胚胎幹細胞，體外培養複製到一定數量之後注入心臟受損部位，並配合促進分化的藥物使用，以達修復效果；然而，移植後的幹細胞存活率很低，且無法與周圍組織建立連結是主要障礙；此外，如何能確保幹細胞分化成心肌細胞也是一大難題。先前日本團隊成功誘導猴子皮膚細胞成為幹細胞（iPSCs）並進行受損心臟再生治療，成果已於 2016 年發表於自然期刊，提供了無爭議性的幹細胞來源，並控制了幹細胞分化成心肌細胞的走向，未來臨床應用值得期待。

組織工程療法基本概念是在體外培養組織或器官附著於細胞片上，再放入體內，因此，細胞片材料的選擇就是主要關鍵。細胞片（cell sheet engineering，又稱細胞層片）是由 1990 年細胞層片之父岡野光夫所發明。他在體外培養患者的自體細胞，培養在特殊塗料的溫度感應細胞培養皿生長並製造細胞片，再利用溫度改變塗料的性質，使細胞片自然剝落以利於殖入體內；之後更培養出帶有血管組織的細胞片，並製造出一片片細胞片堆疊成立體器官，已成功運用於治療心臟衰竭的病人。

3D 列印技術為再生醫學帶來新一波的革命。目前 3D 列印技術已可以製造出耳朵、皮膚、肌肉等組織並成功移植到動物身上；然而，在器官製造方面，除了得克服堆疊成型的技術及如何選擇細胞附著支架的材質之外，微血管網絡的複雜度才是主要瓶頸，而這項障礙已由哈佛大學 Jennifer Lewis 團隊利用多重噴頭技術列印出含血管的組織；雖然 3D 列印技術到器官移植還有漫長的路要走，應用在器官修補上卻已是一大商機 。

事實上，近來的研究發現新生小鼠心臟具有短暫再生的功能，但約莫一周後該功能即消失；不只是小鼠，波士頓醫院的 Bernhard Kühn 研究團隊也在 2012 年的美國國家科學院院刊（PNAS）上首次證實人類在出生後仍有能力產生新的心肌細胞，而心肌細胞再生率隨年齡增加而遞減，但在青少年時期又重新升高，直到約 20 歲為止。這些研究顛覆先前認為哺乳動物心臟在出生後即失去再生能力的觀念，因此，目前也有研究團隊專門針對如何透過訊號傳遞重新刺激心肌細胞再生能力的方向前進。

再生醫學的發展為心臟的再生技術開啟了另一扇門，無論是發現心臟幹細胞的存在（雖仍有爭議） 、誘導性多能幹細胞（iPSCs）的應用，或是在新生小鼠心臟發現的短暫再生潛能 都透露出心臟再生的無限可能，或許，未來透過電腦斷層掃描圖片配合患者自體細胞，客製化器官將不再只是夢想，生命科學的博大精深，令人拍案叫絕！

參考資料：

1. Tzahor, E., & Poss, K. D. (2017). Cardiac regeneration strategies: Staying young at heart. Science, 356(6342), 1035-1039. doi:10.1126/science.aam5894

2. Shiba, Y., Gomibuchi, T., Seto, T., Wada, Y., Ichimura, H., Tanaka, Y., … Ikeda, U. (2016). Allogeneic transplantation of iPS cell-derived cardiomyocytes regenerates primate hearts. Nature, 538(7625), 388-391. doi:10.1038/nature19815

3. Mollova, M., Bersell, K., Walsh, S., Savla, J., Das, L. T., Park, S., … Kühn, B. (2013). Cardiomyocyte proliferation contributes to heart growth in young humans. Proceedings of the National Academy of Sciences, 110(4), 1446-1451. doi:10.1073/pnas.1214608110

撰文│葉意茹
修訂│楊仁龍