癌症與免疫系統的攻防戰：免疫檢查點療法

癌症是一種複雜且持續演進的疾病，科學家試圖解構其疾病進程，從中探尋可能的治療方針。隨著了解漸增，除了已知的六項癌症共同特徵 [1]，Douglas Hanahan 與 Robert A. Weinberg 於 2011 年再新增兩個新興標誌：促進腫瘤發展的發炎作用與基因體的不穩定性與突變，並提出兩項賦予癌症共同特徵的關鍵要素：逃避免疫作用的破壞與放寬細胞能量產製的調控 [2]（圖一）。

 

免疫系統透過腫瘤抑制與免疫監控（immunosurveillance）辨認並消滅體內的癌細胞。然而，在免疫系統攻擊下殘餘的癌細胞仍會持續增長，當此動態平衡破滅時即是癌細胞的逃逸：腫瘤細胞可能會抑制免疫性較強的抗原，逃脫免疫系統的辨識與清除，而具有較低抗原性的腫瘤則在體內驟發。另一方面，後天免疫系統亦可能遭受干擾或是破壞，引致免疫抑制作用，並允許腫瘤生長甚至轉移至其他組織 [3]。

癌細胞透過免疫編輯（immunoediting）的方式，逐漸養成免疫系統對癌細胞的免疫耐受性（immune tolerance），發展中的腫瘤表現出變異的蛋白並改變抗原表現，以躲避免疫細胞的識別及增加抑制性免疫調節因子的表現量，進一步形成適合腫瘤生長的地方（腫瘤微環境，tumor microenvironment）[4]。此外，腫瘤所分泌的胞外體也促進了誘導型調節性 T 細胞（induced regulatory T cells, iTregs）與骨髓來源的抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）等抑制性的免疫調節細胞 [5] [6]，提高周邊環境免疫耐受性。

既然腫瘤透過調節免疫抑制作用而得以在體內存活，科學家因此發想：若能阻斷這些抑制因子的作用，使得 T 細胞恢復活化，是否可以引導後天免疫系統有效地辨識並清除體內的腫瘤細胞呢？

癌症免疫療法因是而生，應用體內的免疫系達成抗腫瘤的目的 [7]，其中最為重要之一便是免疫檢查點阻斷（immune checkpoint blockade, ICB）療法：針對抑制免疫系統抗腫瘤的蛋白，阻斷其作用。舉例而言，ICB 療法可以利用抗體辨認 CTLA-4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4）或 PD-1（programmed cell death protein 1）等 T 細胞表面的抑制性蛋白受體，干擾其發揮「剎車」的功能（圖二），使得 T 細胞得以活化，而能高效率地攻擊癌細胞。這項重要的突破也在 2018 年獲頒諾貝爾生理與醫學獎。

這種免疫療法在數種癌症中都有卓著的療效，例如黑色素瘤（melanoma）等，具有大量 T 細胞浸潤與基因突變的腫瘤 [8]；部分的突變可能產生腫瘤新生抗原（neoantigens），也就是癌細胞獨有的、並可被免疫系統識別為「非我」的變異蛋白序列。

 

然而仍有許多種類的癌症無法以 ICB 療法治療，這些腫瘤通常具有較低程度的突變，所表現的腫瘤新生抗原也較少，也難以吸引能夠浸潤於腫瘤中的T細胞前來。如何在這一類腫瘤中有效地提升並促進免疫反應，便成了一項挑戰，下篇我們將介紹個人化疫苗對此類癌症的治療潛力！

 

繼續看下篇：癌症與免疫系統的攻防戰：個人化疫苗

 

參考文獻：

1. Hanahan, D., &Weinberg, R. A. (2011). Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell, 144(5), 646–674. https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013
2. Hanahan, D., &Weinberg, R. A. (2000). The Hallmarks of Cancer. Cell, 100(1), 57–70. https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81683-9
3. Weinberg, R. A., & Weinberg, R. A. (2013). The biology of cancer. Garland science.
4. Becker, J. C., Andersen, M. H., Schrama, D., & thor Straten, P. (2013). Immune-suppressive properties of the tumor microenvironment. Cancer Immunology, Immunotherapy, 62(7), 1137–1148. https://doi.org/10.1007/s00262-013-1434-6
5. Lindau, D., Gielen, P., Kroesen, M., Wesseling, P., & Adema, G. J. (2013). The immunosuppressive tumour network: myeloid-derived suppressor cells, regulatory T cells and natural killer T cells. Immunology, 138(2), 105–115. https://doi.org/10.1111/imm.12036
6. Vinay, D. S., Ryan, E. P., Pawelec, G., Talib, W. H., Stagg, J., Elkord, E., …Kwon, B. S. (2015). Immune evasion in cancer: Mechanistic basis and therapeutic strategies. Seminars in Cancer Biology, 35, S185–S198. https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2015.03.004
7. Chen, D. S., &Mellman, I. (2017). Elements of cancer immunity and the cancer–immune set point. Nature, 541(7637), 321–330. https://doi.org/10.1038/nature21349
8. Zaidi, N., & Jaffee, E. M. (2019). Immune cells track hard-to-target brain tumours. Nature, 565(7738), 170–171. https://doi.org/10.1038/d41586-018-07728-9

撰稿｜陳品萱
審稿｜黃云宣