2020年的唐獎生技醫藥獎頒發給在美國的查爾斯·迪納雷羅 (Charles Dinarello) 教授、英國的馬克·費爾德曼 (Marc Feldmann) 教授及日本的岸本忠三 (Tadamitsu Kishimoto) 教授，表彰其促成細胞激素 (cytokine) 成為生物製劑之作用標的，用以治療發炎性疾病。而細胞激素的研究亦趨多元。
胎兒的發育過程仍充斥著許多謎團，細胞間完美的互相調控才造就了一個胎兒的誕生。而其中，發育學家與免疫學家一直對一個現象感到好奇，那就是母親的免疫系統對於胎兒這個「大型外來物」是如何視而不見，同時允許胎盤生長來獲取母親的養分。對於這個半外來的入侵者，免疫系統非但沒有攻擊，反而對於胎兒的發育有調控的機制，而失控的免疫系統與胎兒的健康存在著絕對的關係。胎兒與免疫系統間存在的微妙平衡，讓生殖免疫學家感到好奇，了解其中的平衡也有助於減少胎兒受病痛的折磨 [1]。
本次介紹的文章中，作者以人類的胎兒 (fetal) 與嬰兒 (infant) 做為觀察的對象，並比較兩者在腸道中 T 細胞的組成與功能上的不同。試圖了解在發育過程中， T 細胞對於疾病產生所扮演的角色。在觀察胎兒的腸道細胞組成後，作者發現在 13 周大的胎兒腸道中就存在著 T 細胞 (CD4+) ，且這些細胞根據表面抗原發現為作用記憶 T 細胞 (effector memory T cell) ，而這個現象卻沒有在同是哺乳類 19 天大的小鼠腸道中發現，顯示了這是在人類胎兒中特有的現象。單細胞 RNA 定序 (Single cell RNA seq) 的結果中也發現，胎兒與嬰兒腸道 T 細胞表面攜帶的抗原與 T 細胞分群也大不相同 (圖一)。
圖片說明：胎兒與嬰兒在 T 細胞的分群與表面抗原上有明顯的差異，且胎兒的 T 細胞具有較好的分泌細胞激素的潛力 圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2018.12.010
進一步分析胎兒腸道的 T 細胞後發現，這些 T 細胞相比嬰兒的 T 細胞能分泌更多的 TNF-α 與 IFN-γ ，並且在 WNT (Wingless-related integration site) 、 MAPK (mitogen-activated protein kinase) 、 NFkappa-B 、 T 細胞活化相關等訊息傳遞鍊有更加活化的現象。除此之外，與表皮細胞型態發生 (morphogenesis) 、組織發育、細胞週期調控等基因也有增加 mRNA 表達的趨勢。這些結果顯示了胎兒腸道的 T 細胞對於部分的細胞激素有更旺盛的表達量，以及對於胎兒腸道的發育有正向調控的機制存在。
圖片說明：胎兒腸道 T 細胞在 T 細胞活化、 WNT 訊息傳遞鍊、 MAPK 訊息傳遞鍊等有較高表達的現象。 圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2018.12.010
在早產兒面臨的健康問題中，壞死性腸炎 (Necrotizing Enterocolitis, NEC)是常見導致早產兒死亡的原因之一 [2]，而胎兒腸道的 T 細胞具有分泌 TNF-α 的潛力，不禁令人好奇這其中是否存在著關聯性。作者自腸道取出小腸幹細胞，並在體外培養後形成類器官(organoid) ，並加入不同濃度的 TNF-α 及不同數量的腸道T細胞，發現增加的 TNF-α 與腸道 T 細胞抑制了類器官的發育。在患有壞死性腸炎的早產兒腸道中，也觀察到較多的 CD3+ T 細胞，且 TNF-α 相關調控基因的 mRNA 有較高的表達量。這樣的結果揭曉了在胎兒發育的過程中 T 細胞對於腸道的發育具有調控的能力，且細胞激素也扮演著重要的角色，過多的 T 細胞或是分泌過量的細胞激素都可能導致腸道發炎，甚至於壞死的病徵發生。
圖片說明：類器官的結果顯示，過多的 TNF-α 與 T 細胞會抑制類器官的發育。 圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2018.12.010
本篇文獻探討了在胎兒與嬰兒腸道中 T 細胞組成的差異，且發現過量的 TNF-α 與 T 細胞會造成腸道發育過程中產生抑制與發炎壞死的現象。腸道 T 細胞在腸道的發育與抑制中扮演著微妙的平衡，且細胞激素可能是它的其中一個手段。雖然本篇文獻對於 T 細胞調控腸道發育的機制並無更深入的探討，但仍提供了一些線索探討早產兒壞死性腸炎的成因，以及腸道免疫細胞間維持著脆弱但卻極其重要的平衡 [3]。
參考文獻：
[1] McCormick, M. C., Litt, J. S., Smith, V. C., & Zupancic, J. A. (2011). Prematurity: an overview and public health implications. Annual review of public health, 32, 367-379. https://doi.org/10.1146/annurev-publhealth-090810-182459
[2] Gregory, K. E., DeForge, C. E., Natale, K. M., Phillips, M., & Van Marter, L. J. (2011). Necrotizing enterocolitis in the premature infant: neonatal nursing assessment, disease pathogenesis, and clinical presentation. Advances in neonatal care: official journal of the National Association of Neonatal Nurses, 11(3), 155.https://doi.org/10.1097/ANC.0b013e31821baaf4
[3] Schreurs, R. R., Baumdick, M. E., Sagebiel, A. F., Kaufmann, M., Mokry, M., Klarenbeek, P. L., … & The, S. M. M. (2019). Human fetal TNF-α-cytokine-producing CD4+ effector memory T cells promote intestinal development and mediate inflammation early in life. Immunity, 50(2), 462-476. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2018.12.010
撰文｜王翊豪
審稿｜蔡宗霖
