介白素 (interleukin)-1 家族在先天及後天免疫反應的角色及臨床應用

人體在對抗病原體感染時，有賴於微環境中細胞激素介導 (mediate) 免疫系統的活化，其中介白素-1 (interleukin-1，簡稱 IL-1) 為其中一種被廣泛研究的細胞激素，目前共有 11 個成員及 10 個對應的受體，由於穿膜蛋白 IL-1 受體和 TLR (Toll-like receptor) 均具備 cytoplasmic TIR (Toll intettleukin-1 receptor) domain，在接收到配體 (ligand) 後，促進 MyD88 訊息傳遞路徑，活化轉錄因子 NF-κB，產生促發炎訊號(pro-inflammatory signal)，因此 IL-1 被視為和先天免疫反應較為相關的細胞激素。然而當免疫反應過度強烈，在體內引發細胞激素風暴 (cytokine storm)，反而也會對身體造成危害，例如自體免疫疾病，因此 IL-1 也被作為免疫療法的標的，例如 IL-1 受體的拮抗劑 (IL-1 receptor antagonist，IL-1Ra) 經由和 IL-1 競爭與 IL-1 受體的結合，可用於改善類風濕性關節炎的關節疼痛 [1]，而另一種 IL-1Ra anakinra 也可用於改善具有發炎體 (inflammasome) NLRP3 基因突變的病人的聽覺喪失。雖然以 IL-1α 為標的的單株抗體 MABp1、以 IL-1β 為標的的單株抗體 canakinumab、以會結合 IL-1α 和 IL-1β 的 IL-1R1 為標的的拮抗劑anakinra，均在臨床上多有應用 [2]，但近年來 IL-1 family 其他成員在發炎及免疫中所扮演的角色更加被廣泛探討，各自促進或抑制發炎反應，這使科學家有興趣進一步以其免疫調節功能尋找免疫療法的其他標的。

IL-1 家族成員的前驅蛋白 (precursor protein) 均具有由三個氨基酸組成的共通序列 (consensus sequence)，而位於其 N-terminal domain 的九個氨基酸作為蛋白酶的剪切為點 (cleavage site)，並協助其折疊成桶狀結構 (barrel structure)，有利於和受體結合，例如 IL-1β, IL-18, IL-37 經由 caspase-1 剪切成為具有活性的細胞激素，分泌到細胞外。IL-1α 和 IL-1β 均會和受體 IL-1R1 的第三個 immunoglobulin domain 結合，發生結構改變的 IL-1R1 會促使與共同受體 (co-receptor) IL-1R3 形成三元複合體 (trimeric complex)，由於 IL-1R1 和 IL-1R3 都是表現於有核細胞的穿膜蛋白，MyD88 與互相靠近的 cytoplasmic TIR domain 結合後，會被磷酸化，進而活化下游激酶 (IL-1 receptor activated kinase, IRAK) (圖一)，IL-33 在細胞外經由 neutrophil 的 elastase 剪切而提高活，和受體 IL-1R3、共同受體 IL-1R4 形成複合體後，一樣也會經由此共同路徑，促進發炎，因此 IL-1α、IL-1β、IL-33 被歸類為促發炎細胞激素 (pro-inflammatory cytokine)，然而為了避免過度發炎反應，細胞質中 IL-1α 和 IL-33 除了分泌到細胞外，也會進入 (translocate) 細胞核，結合到染色質 (chromatin) 上，中止其他細胞激素的轉錄及降低發炎情況，另外游離的 (soluble) 受體 IL-1R2 和 IL-1R3 不具有 cytoplasmic TIR domain 而無下游訊息傳遞路徑，兩者會形成複合體中和 IL-1β，接下來也會陸續介紹其他作為抗發炎細胞激素的 IL-1 家族成員。

 

IL-1α 和 IL-1β 共享同一個受體 IL-1R1，但各自扮演不同的角色，IL-1α 前驅蛋白廣泛表現於間質細胞 (mesenchymal cell)，不須經由蛋白酶剪切即具有活性，作為 alarmin 徵召 (recruit) neutrophil， 引發免疫反應，另外有研究指出位於 monocyte 和 B lymphocyte 細胞膜上的 IL-1α 能決定干擾素 IFN-γ 的活性，將表皮細胞株處以 (treat) anti-IL-1α 抗體後，可抑制其干擾素 IFN-γ 的活性，處以 anti-IL-1β 抗體後則不行。 IL-1β 則在骨髓細胞 (myeloid cell) 中 TLR signaling 被活化後才會表現，且 IL-1β 會決定 IL-1α 的產生以及造成發炎反應，在 IL-1α 缺乏 (defecient) 小鼠中，仍會引發發炎反應，IL-1β mRNA 表現也只少了 1.5 倍，然而在 IL-1β 缺乏小鼠中，不會發生發炎反應，IL-1α mRNA 表現甚至少了 30 倍，進一步在蛋白酶 caspase-1 缺乏的小鼠中，觀察到因缺乏具有活性的 IL-1β，IL-1α 的量也隨之下降。目前在臨床治療上IL-1R1 拮抗劑 (IL-1Ra) 多有應用，例如在癲癇發作時可測到血中 IL-1β 量變多，發作後期則可測到血中 IL-6 和 IL-1β 量變多，另外在人體試驗皮下注射 IL-1Ra 三個月好可在腦脊髓液偵測到 IL-1Ra 量變多，代表 IL-1Ra 可通過血腦屏障，期望進一步將 IL-1Ra 應用於治療癲癇等腦部疾病。在癌症治療方面，由於骨髓漿細胞 (bone marrow plasma cell) 分泌的 IL-1β 會促使骨髓基質細胞 (bone marrow stromal cell) 產生 IL-6，而 IL-6 作為惡性骨髓將細胞的成長因子，因此 IL-1Ra 有望於透過抑制 IL-1β 的產生，用於前期骨髓瘤 (premyeloma) 的治療，另外 IL-1Ra 還可以用於免感染 HIV-1 或者接受 anti-TNF-α 治療的病人發生伺機性感染。

其他 IL-1 家族成員 IL-18、IL-37 與 IL-1β 的前驅蛋白剪切過程相似，皆不具備訊號肽 (signal peptide) 作為胞內介白素，合成之初皆為無活性的前驅蛋白，須經由蛋白酶 caspase-1 剪切成具活性，但在前驅蛋白從垂死的細胞釋放至胞外後，依然能受中性球蛋白酶 proteinase-3 剪切。在生物功能上三者形成明顯分野，例如 IL-18 前驅物會表現在的血液單核細胞 (blood mononuclear cell) 與造血幹細胞 (hematopoietic cells) 上，IL-1β 前驅物則不會；腸胃道如內皮細胞 (endothelial cell)、角質細胞 (keratinocyte) 與腸道的表皮細胞 (epithelial cell) 皆有 IL-18 前驅物的持續性表現，卻未發現 IL-1β 前驅物，而成熟 IL-18 分泌細胞主要為巨噬細胞 (macrophage) 與樹突細胞 (dendritic cell)。在訊號傳遞上如同其他 IL-1 家族成員需要借助 IL-1R3 作為輔受體 (coreceptor)，成熟 IL-18 會結合 IL-1R5 (IL-18Rα)，但這樣弱親和力的結合，還需要 IL-1R7 (IL-18Rβ) 加強訊號，會接著執行免疫調節功能，能誘導 NK cell 釋放 IFN-γ 的特性，除了與 IL-12 共同參與 Th1 分化，同時也影響 Th2 相關疾病，例如人類自體免疫疾病如系統性紅斑狼瘡 (systemic lupus erythematosus, SLE)、風濕性關節炎 (rheumatoid arthritis, RA)、第一型糖尿病 (type 1 diabetes)、克隆氏病 (Crohn’s disease)、牛皮癬 (psoriasis) 與移植體抗宿主疾病 (graft-vs-host disease)。此外，合成過程具有 caspase-1 依賴性的 IL-1β 與 IL-18 皆被認為與 Th17 及多發性硬化症 (multiple sclerosis) 有關，在多發性硬化症動物模式實驗性自身免疫性腦脊髓炎 (experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE) 上也證實 IL-1β 與 IL-18 促進 T 細胞釋放 IL-17 及自體免疫反應。另外目前臨床上利用 IL-18 促進細胞毒性 T 淋巴細胞活性的特性治療癌症。

其他 IL-1 家族成員 IL-37、IL-36、IL-38 在 2000 年後計算定序研究的蓬勃發展中陸續被發現。IL-37 具有四種 mRNA 剪接 (splicing) 產物，IL-37b 是其中最完整的形式。IL-37 既抑制先天免疫，同時也抑制後天免疫。此外，小鼠或黑猩猩並沒有 IL-37 同源物，而在部分發炎或自體免疫患者發現 IL-37 高於健康人體，如突眼性甲狀腺腫 (Grave’s disease)、類風濕性關節炎、僵直性脊柱炎 (ankylosing spondylitis)、牛皮癬、系統性紅斑狼瘡，應是減輕疾病嚴重程度的適當反應，因為其他抗炎介質也能在上述疾病中高於健康人體，如 IL-1 受體拮抗劑、可溶性 TNF-α 受體及 IL-18 結合蛋白等。相反的，IL-37 低下導致更嚴重的發炎反應，此發現也支持 IL-37 具有抑制發炎的效果。目前對於 IL-36 的研究聚焦於 IL-36Ra 點突變會導致膿疱型乾癬 (pustular psoriasis)，患者的乾癬上有 IL-36α、IL-36γ 的表現。另外，在化膿性汗腺炎 (hidradenitis suppurativa) 病灶可以觀察到 IL-36α、IL-36β 及 IL-36γ 表現量提高，其他像是風濕性關節炎、休格倫氏症候群 (Sjogren’s syndrome) 都能觀察到 IL-36 異常表現。IL-38 相關的研究因為一篇 C-reactive protein 的全基因組關聯研究開始發展，IL-38 對 IL-22 與 IL-17 有抑制的效果，類似 IL-36Ra 的效果。相關研究指出細胞凋亡過程會抑制內生性 IL-38，IL-6 則會提高表現量，此結果也支持目前對 IL-38 具備抗發炎特性的概念。IL-38 需要透過 IL-1R9 (IL-1R accessory protein-like-1) 與 IL-1-related receptor-2 (TIGIRR-2)，而 IL-1R9 屬於 X-染色體性聯遺傳，若發生突變將造成嚴重發育不良。IL-38 在紅斑性狼瘡患者身上的表現量高於健康人體，另一篇研究抑制周邊血液單核球的內生性 IL-38 將造成 IL-6 及其他促發炎細胞介素的表現量升高。

在今年肆虐的 COVID-19 感染病人的肺部血管中，觀察到大量發炎細胞 (inflammatory monocytes) 和會產生 GM-CSF 的 helper T 細胞浸潤，損害肺部組織及肺功能 [3]，有研究指出 IL-1 receptor signaling 有助於維持這些 T 細胞的量和 GM-CSF 的產生，或許未來能以 IL-1 系列的細胞激素或者受體為標的，阻止在 COVID-19 病人體內引發的細胞激素風暴，提高病人的存活率。

參考文獻：

1. Dayer JM, Oliviero F, Punzi L. A Brief History of IL-1 and IL-1 Ra in Rheumatology. Front Pharmacol. 2017;8:293. Published 2017 May 23. doi:10.3389/fphar.2017.00293
2. Lin X, Twelkmeyer T, Wang SY, et al. An immunopathogenic perspective of interleukin-1 signaling. Cell Mol Immunol. 2020;17(8):892-893. doi:10.1038/s41423-020-0475-y
3. Zhou, Y., Fu, B., Zheng, X., Wang, D., Zhao, C., Qi, Y., … Wei, H. (2020). Pathogenic T-cells and inflammatory monocytes incite inflammatory storms in severe COVID-19 patients. National Science Review, 7(6), 998-1002. doi:10.1093/nsr/nwaa041

 

撰文｜李亞芸、周少凱
審稿｜熊浩安