腫瘤壞死因子阻斷劑：從對抗發炎到最大的蛋白質藥物市場

　　查爾斯．迪納雷羅 (Charles Dinarello)、馬克．費爾德曼 (Marc Feldmann) 與岸本忠三 (Tadamitsu Kishimoto) 分別以研究 TNF 、 IL-1 及 IL-6 於疾病形成的重要性而獲得 2020 年唐獎。相關細胞激素的研究造福自體免疫與發炎性疾病的患者。

TNF 研究的開始

　　在 1866 年，科學家發現皮下惡性腫瘤患者的皮膚遭受細菌感染時，腫瘤有消退的跡象 [1]。當使用培養細菌與含有內毒素的菌液給予病人時，腫瘤再次出現消退的現象，也使當時的假說認為細菌與內毒素能毒殺腫瘤。隨後的研究發現內毒素並不直接毒殺腫瘤，必須伴有宿主本體釋放的因子才有腫瘤治療的效果。於是在 1960 年，該因子取名為腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor, TNF)。在小鼠與兔子的模式中，卡介苗施打所伴隨的內毒素將造成脾臟中的白血球大量增生 [1]。進一步的研究也確認巨噬細胞是主要分泌 TNF 的免疫細胞，引起當時免疫與癌症學家廣大的迴響，並希望能藉此發展出比化療更好的癌症治療方式。於 1980 年代，血球分離技術與單核球細胞永久培養技術使體外產生 TNF 成為可能，並陸續完成了胺基酸序列與 cDNA 定序 [2]。實驗發現，無論是細胞分泌或是大腸桿菌分泌的重組 TNF，都能對癌細胞株如小鼠纖維肉瘤癌細胞株 (Meth A Sarcoma, MethA) 有顯著的毒殺效果，有關腫瘤壞死因子的藥物發展由此快速發展。

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TNF 是重要的發炎因子

　　當病原體從傷口或黏膜侵入，周邊的組織會快速啟動發炎反應。組織胺分泌、常駐性巨噬細胞 (tissue-resident macrophage) 也同時釋出趨化素以吸引其他免疫細胞進駐。發炎反應啟動後，巨噬細胞可能因為病原相關分子模式 (pathogen-associated molecular patterns, PAMP) 刺激對應受體而活化為發炎性巨噬細胞。最著名的例子便是細菌的脂多醣 (lipopolysacharride, LPS) 刺激 TLR4 (toll like recepter 4) 而活化下游 NFκB，並啟動一連串的經典發炎路徑。TNF 便是 NFκB 路徑中刺激產生的第一階段細胞激素。TNF 在多數的發炎反應中扮演核心腳色，對於免疫系統的啟動至關重要。細胞製造 TNF 時，轉譯出的 TNF 會以穿膜蛋白的形式存在，接著進行蛋白質剪切出游離 TNF。負責接受 TNF 的受體有二，其一為帶有 death domain (DD) 的 TNF receptor 1 (TNFR1)，該受體表現於大部分的細胞如上皮細胞上，TNFR1 的訊號會導致細胞凋亡；其二為主要表現於免疫細胞上的 TNFR2，該受體會啟動免疫細胞增生與分化。

過高或過低的 TNF 皆能導致免疫失調

　　馬克．費爾德曼博士研究類風溼性關節炎多年，他的研究團隊從病人疼痛的關節處取得組織切片並予以培養，發現當中的組織分泌大量的 TNF 與其他發炎因子，其中  TNF 還具有促進其他發炎因子泌的功能。隨後並建立的老鼠活體實驗驗證 TNF 為造成類風濕性關節炎的核心發炎因子 [3]。近年研究更指出許多發炎性腸炎、肥胖等皆與  TNF 分泌異常導致的持續性發炎有關 [4]。除了免疫反應過剩會導致疾病，在免疫力低下的狀態，如敗血症後期遭受院內感染時，因為無法有效啟動免疫反應而導致病原體增生，甚至導致死亡 [5]。由此可知，TNF 分泌量過高或過低皆會導致免疫失調，也凸顯免疫平衡的重要性。現代藥物的設計方向多以針對 TNF，利用抗體中和 TNF 或是利用藥物競爭 TNF 的受體以抑制發炎。

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TNF 抑制劑的市場

　　根據市調機構於 2018 年發布的報告 [6]，全球 TNF 抑制劑的市場受到人口老化以及自體免疫疾病盛行率上升的影響，預估從 2017 年的 403.7 億美元，將以年複成長率 2.54% 的速度在 2026 年達成 537.45 億美元的規模。以區域劃分，北美及歐洲因發展較早，兩者共佔了 2017 年全球 TNF 抑制劑銷售總額的 87.7 %；亞太地區近年因為中國和印度等快速興起的國家大力發展生技醫療產業，加上使用者端對採用生物製劑治療自體免疫病的態度逐漸開放，預期將會邁入快速成長期。
　　以藥品種類區分，Humira、Remicade 以及 Enbrel 為 TNF 抑制劑市場銷售的前三名。各國近年為因應人口老化影響產生的醫療支出壓力，市場對較低價的替代品產生需求。隨著熱門生物藥的專利保護到期，因此讓不少國際大廠爭相投入開發與原品牌藥效果相似，但價格較具競爭力的生物相似藥 (Biosimilar)。例如全球最大的蛋白質藥廠 Amgen 即推出了 Humira 的生物相似藥 Amgevita。面臨生物相似藥以較低的價格切入市場，原開發廠商除了鞏固品牌在市場的信任度，也利用專利戰削弱生物相似藥廠商的競爭力，並同時推出自己開發的改良性生物藥品 (Biobetter)，與其他生物相似藥的廠商競爭 [7] 。

注射型 TNF 抑制劑

目前市場上的 TNF 抑制劑共有五種，皆屬於注射劑：

1. 恩博 (Enbrel; etanercept)：是一款 TNF 受體與人類抗體 IgG 融合而成的蛋白，是第一個用於臨床抗發炎治療的人工合成蛋白質藥物。經皮下注射後，TNF 受體融合蛋白除了可與游離 TNF 結合之外，還可競爭性抑制 TNF 與其受體的結合，達到阻斷發炎反應的效果。
2. 復邁 (Humira; adalimumab)：為利用基因重組技術產生的人類化單株抗體，可與游離 TNF 結合，阻斷 TNF 與受體結合，並且使有 TNF 表現的細胞產生凋亡，阻斷發炎反應產生。全球首個人類化抗 TNF 抗體，目前是治療類風溼性關節炎最銷的藥物。
3. 欣普尼 (Simponi; golimumab)：與 adalimumab 相似結構的單株抗體，可與游離和跨膜的 TNF 結合，阻斷 TNF 與其受體的結合，進而抑制 TNF 生物活性。
4. 類克 (Remicade; infliximab)：是老鼠與人類嵌合單株抗體注射劑，可與游離及穿膜 TNF 形成高親合力結合及抑制 TNF 的生物活性並與其受體結合中和 TNF 的生物活性。 
5. 欣膝亞 (Cimzia; certolizumab-pegol)：為單株抗體的部分片段，對 TNF 具高度親和力。因為缺乏抗體的 Fc 片段，無法活化補體，所以有 TNF 表現的細胞不會產生凋亡現象，亦不會使嗜中性球去顆粒化。值得一提的是，此藥物是首個可以用於孕期的藥物。

      以上藥物皆為醫師處方用藥，因為此類藥物具有調節發炎以及細胞免疫反應的功能。接受 TNF 阻斷劑治療的患者會降低宿主發炎以及抗腫瘤的能力，患者在黏膜等區域將容易受到感染。最常見的副作用包含呼吸道及尿道感染等，因此針對有細菌感染、結核病、惡性腫瘤或是肝炎患者必須小心使用，若出現敗血症症狀需立即停用。在臨床使用方面，目前在台灣最常使用的是恩博與復，價格相較於其他幾款較低，需要每週注射。新普尼價格較高，但只需每月注射一次，對於病患使用較方便。由於各藥物特點不同，臨床醫師會依照各病人狀況調整使用藥物。

TNF 抑制劑的台灣市場

　　類風濕性關節炎，做為 TNF 抑制劑最主要的適應症之一，根據 2000-2007 對台灣地區所做的型流行病學調查發現，疾病的盛行率從 2000 年每十萬人 57.7 人上升到 2007 年每十萬人口 99.6 人；發生率則大約穩定在每十萬人口 20.9-25.2 人之間；治療一位類風濕性關節炎病患的年支出則從 1,155 美元上升到 1,821 美元 [8]，依據中華民國風濕病醫學會的資料指出，目前台灣約有 10 萬人左右罹患類風溼性關節炎 [9]，從 IMS Data 的推估，台灣地區的市場規模約有 36 億元台幣 [10]，因此除了上述五種原品牌研發的 TNF 抑制劑，台灣市場還存在前述所提過的生物相似藥，分別為類希瑪 (Remsima)、安捷達 (Amgevita) 以及瑪力優 (TuNEX) ，其效果相仿的原品牌藥由前到後分別為類克 (Remicade)、復邁 (Humira) 以及恩博 (Enbrel)。以上共 8 種 TNF 抑制劑中，除了由台灣廠商永昕與東昇華共同開發的瑪力優 (TuNEX) 之外，都是進口藥。從健保給付的角度來看，能治療類風性關節炎的都有納入健保給付但條件嚴格。

參考資料

1. Carswell, E. A., Old, L. J., Kassel, R. L., Green, S., Fiore, N., & Williamson, B. (1975). An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors. Proceedings of the National Academy of Sciences, 72(9), 3666-3670. https://doi.org/10.1073/pnas.72.9.3666
2. Pennica, D., Nedwin, G. E., Hayflick, J. S., Seeburg, P. H., Derynck, R., Palladino, M. A., … & Goeddel, D. V. (1984). Human tumour necrosis factor: precursor structure, expression and homology to lymphotoxin. Nature, 312(5996), 724-729.
3. Feldmann, M. (1996). The cytokine network in rheumatoid arthritis: Definition of TNFα as a therapeutic target. Journal of the Royal College of Physicians of London, 30(6), 560.
4. Kalliolias, G. D., & Ivashkiv, L. B. (2016). TNF biology, pathogenic mechanisms and emerging therapeutic strategies. Nature Reviews Rheumatology, 12(1), 49-62. https://www.nature.com/articles/nrrheum.2015.169
5. Rello, J., Valenzuela-Sánchez, F., Ruiz-Rodriguez, M., & Moyano, S. (2017). Sepsis: a review of advances in management. Advances in Therapy, 34(11), 2393-2411. https://doi.org/10.1007/s12325-017-0622-8
6. T. M. Research, “TNF Inhibitors Market to be worth US$53,745.37 Million by 2026 – TMR,” GlobeNewswire News Room, Sep. 10, 2019. link
7. Deloitte Global“Winning with biosimilars Opportunities in Global markets”, August 2015. link
8. Lai, C. H., Lai, M. S., Lai, K. L., Chen, H. H., & Chiu, Y. M. (2012). Nationwide population-based epidemiologic study of rheumatoid arthritis in Taiwan. Clinical and Experimental Rheumatology-Incl Supplements, 30(3), 358.
9. 潘郁仁（2018），認識常見關節炎。社團法人中華民國風濕病醫學會，台中市。最後訪問：2020 年 9 月，網址：http://www.rheumatology.org.tw/health/health_info.asp?/243.html
10. 黃文奇（2016），東生華類風濕藥–解盲成功。經濟日報，台北市。2016 年 3 月 31 日。 
11. Lis, K., Kuzawińska, O., & Bałkowiec-Iskra, E. (2014). Tumor necrosis factor inhibitors–state of knowledge. Archives of medical science: AMS, 10(6), 1175.

撰稿｜楊立瑄、劉冠婷、黃玟瑜
審稿｜蔡宗霖