太空探索一直是人類想要達成的夢想，自從 1969 年阿波羅11號登月成功後，許多不同的任務便相繼規劃與執行，但主要著重在短期駐守太空站及探測器的投放與飛掠。近來，各大太空研究機構及民間公司重新將目光放在載人登陸任務上，美國國家航空暨太空總署（NASA）提出的阿提米絲計畫（Artemis program）即為一例，其目標為重返月球及登陸火星兩大項目，因此如何因應長期的太空滯留是目前急需解決的重大課題。
長期停留於太空中，人類的生理、心理狀態都會發生變化，首當其衝的便是微重力（microgravity）環境，微重力所成的骨質流失及肌肉萎縮會對太空人造成重大影響。在太空中由於活動量降低及缺乏重力，骨質密度每個月會流失 1~2% [1]，主要原因在於失重環境下成骨細胞（osteoblast）及蝕骨細胞（osteoclast）的作用失衡所致，為了研究此一問題，科學家們藉由模擬微重力來探討骨細胞的源頭–骨間質幹細胞（bone mesenchymal stem cells, bMSC）。
為了研究微重力環境是否會抑制成骨作用（osteogenesis）的進行，來自義大利米蘭大學的研究團隊採用兩組bMSC，分別來自活體分離（donor 1）及現成細胞株（donor 2） ，並置於正常重力及由隨機定位儀（random positioning machine, RPM）模擬出的微重力環境下進行培養並分析相關的基因及蛋白質表現，如 RUNX2（影響成骨細胞分化）、OSX（osterix，可促進早期成骨作用的發生）、COL1A1（collagen 1A1，可促進早期分化）和 OSC（osteocalcin）、OSP（osteopontin）兩種骨細胞之細胞外基質成分等，也分析了細胞在壓力及鈣沉積的相關表現 [2]。
圖一：RUNX2 及 OSX 在正常重力（1G）和模擬的微重力環境（RPM）下的表現，可看出表現量是比較高的。
圖二：bMSC 鈣沉積的表現，可看出並無明顯鈣沉積現象（此實驗使用 Alizarin Red S 染色，若成功則會出現鮮紅色的塊狀區域）。
實驗結果表明在微重力的環境下，bMSC 在 RUNX2 及 OSX 的表現均較正常重力下提高（圖一），但無明顯鈣沉積現象（圖二），說明微重力或許有可能促進成骨作用進行但尚未達到完整的分化過程，因此他們便加了可誘導成骨作用的試劑（含維他命 D 等成分）進行細胞培養，結果發現加入試劑後，bMSC 在 RUNX2、OSX、OSC 及 OSP 的表現皆和正常重力相當、甚至提高，鈣沉積的表現上也更為明顯（圖三），惟 COL1A1 的表現是下降的，可推測 COL1A1 和機械力變化相關的訊息傳遞路徑較無關聯。有趣的是，在微重力環境下、許多和感測壓力變化有關的蛋白質，如 heat shock protein 60（HSP60）、heat shock protein 70（HSP70）及 cyclooxygenase 2（COX2）等的表現是提高的(圖四)，其中 HSP70 又可誘導 RUNX2 及 OSX 的表達，意味著微重力可能係透過壓力變化來促進成骨作用的發生。綜上所述，就此篇論文實驗結果而言，微重力本身並不會抑制 bMSC 的分化及成骨作用的發生，前提是必須額外添加相關試劑，避免不受壓力變化調節卻和骨骼形成相關的因子無法發揮作用。
圖三：bMSC 在一般培養液（CM）及加入誘導試劑（OM）時的表現，可看出 OSC 及 OSP 表現量上升而 COL1A1 表現量下降。
圖四：bMSC 在加入誘導試劑後會出現明顯的鈣沉積現象(紅色塊狀區域)。
在 2015 年俄羅斯聯盟號太空船 TMA-16M 前往國際太空站（ISS）的任務中（在 ISS 駐守達一年、著名的雙胞胎太空人之一 Scott Kelly 也參與其中），一定程度上延續了此論文的實驗 [3]，表明在「真實」的微重力環境下，bMSC 確實提高了相關基因的表現，但成骨作用及鈣沉積卻不明顯，後續的分析推測是因為細胞外基質相關的調控路徑受微重力大幅影響而導致細胞分化效果不彰。雖然受限於 ISS 的器材、樣本的數量及其他可能的影響因素，但此結果提供了第一線的數據，有助於修正未來微重力相關研究的實驗設計。
人類若要克服太空探索，如何應對微重力環境的影響是必須解決的難題，以現階段來說，太空人主要還是透過飲食控制及從事具一定強度的運動來避免骨骼、肌肉的衰退，近期 NASA 也試圖研究雙磷酸鹽（Bisphosphonate，一種骨質疏鬆藥物）的可行性 [4]；雖然相關的基礎研究及輔助用具開發還有很長一段路要走，然一旦有了突破，離太空旅行的普及或許也不遠了。
延伸閱讀:
微環境基質驅動幹細胞分化方向
改變幹細胞命運的「力量」——微環境物理因子的影響
參考文獻：
[1] Cappellesso, R., Nicole, L., Guido, A., & Pizzol, D. (2015). Spaceflight osteoporosis: Current state and future perspective. Endocrine Regulations, 49(04), 231-239. doi:10.4149/endo_2015_04_231
[2] Cazzaniga, A., Maier, J. A., & Castiglioni, S. (2016). Impact of simulated microgravity on human bone stem cells: New hints for space medicine. Biochemical and Biophysical Research Communications, 473(1), 181-186. doi:10.1016/j.bbrc.2016.03.075
[3] Bradamante, S., Rivero, D., Barenghi, L., Balsamo, M., Minardi, S. P., Vitali, F., & Cavalieri, D. (2018). SCD – Stem cell differentiation toward osteoblast onboard the international space station. Microgravity Science and Technology, 30(5), 713-729. doi:10.1007/s12217-018-9653-2
[4] National Aeronautics and Space Administration. (2018). International space station benefits for humanity np-2015-01-001-jsc. Createspace Independent Publishing Platform.
撰文｜梁文
審稿｜吳冠廷
