過去的研究指出，罹患自閉症譜系障礙 ( autism spectrum disorder, ASD ) 的孩童在發燒期間，他們的社交障礙症狀有顯著的改善 [1] ，但是尚不清楚其背後的分子機轉。在這篇 2020 年發表於 Nature 的研究中 [2] ，麻省理工學院與哈佛醫學院的研究團隊透過小鼠模型，探討自閉症行為與發炎反應背後的關聯，發現經由 LPS ( lipopolysaccharide ) 刺激引起發燒所產生的 IL-17a ( interleukin-17a ) 可以抑制大腦皮層 S1DZ 腦區 ( the dysgranular zone of the primary somatosensory cortex ) 的活化，進而改善自閉小鼠的社交障礙行為。相反地，若阻止 IL-17a 與 S1DZ 腦區中 IL-17a 受體 ( IL-17Ra ) 結合，則自閉小鼠的社交障礙行為就不會改善。
首先，作者分別透過環境誘導和基因突變的方法建立兩種自閉小鼠模型。在環境誘導方面，作者利用母體免疫活化反應 ( maternal immune activation, MIA ) 的概念，透過活化孕鼠的免疫反應使其後代表現出類似自閉症的社交障礙症狀；至於基因突變的部份，則是透過突變 Cntnap2 、 Fmr1 以及 Shank3 等具自閉症風險之基因以降低小鼠的社交行為。研究中以腹腔注射 LPS 予小鼠後，作者發現 MIA 小鼠在發燒時除了社交障礙有所改善外，其 S1DZ 腦區的活化也被抑制 ( 圖一 ) 。然而，基因突變小鼠在被腹腔注射 LPS 後， S1DZ 腦區依然活躍，社交行為也沒有改善，由此可見上述的現象僅發生在自閉症的某些亞型群體中。
圖一、 MIA 小鼠在被注射 LPS 之後，社交障礙症狀明顯改善，其 S1DZ 腦區的活化也被抑制，但基因突變小鼠則無此現象。圖中 FOS 為神經活躍的信號。
圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41586-019-1843-6. (revised)
由於發燒包含體溫上升和發炎反應兩種表徵，於是作者進一步探討何者與小鼠社交行為改善有較大關聯。作者發現若只讓小鼠體溫上升而不產生發炎反應，對於社交行為並無顯著作用，因此他們推測 MIA 小鼠在注射 LPS 後，社交障礙行為改善的情況可能與發炎反應有關。透過 ELISA 偵測小鼠血漿中的細胞激素含量，作者發現 MIA 小鼠以及基因突變小鼠在被注射 LPS 後，血漿中的 IFN-γ 、 IL-6 和 TNF 等細胞激素皆上升，但只有 MIA 小鼠的血漿中會出現較高含量的 IL-17a ( 圖二 ) 。此外，作者也注意到 S1DZ 腦區具有 IL-17a 的受體 ( IL-17Ra ) ，所以推論 IL-17a 可能是誘導這一系列反應的關鍵因子。
為了驗證此假說，作者在 MIA 小鼠的顱內注射 IL-17a ，發現 S1DZ 的活化不但被抑制，社交障礙症狀也有明顯改善 ( 圖三 ) 。後續作者又透過抗體阻斷 IL-17a 與位於 S1DZ 腦區中 IL-17Ra 之間的結合，發現上述 IL-17a 抑制 S1DZ 腦區活化以及改善社交障礙症狀的作用均消失，說明 IL-17a 在 S1DZ 腦區的作用正是發炎反應改善自閉症小鼠社交障礙背後的機轉。
圖二、 MIA 小鼠在被注射 LPS 後，血漿中的 IFN-γ 、 IL-6 和 TNF 等細胞激素皆上升，但是只有 MIA 小鼠血漿中會出現較高含量的 IL-17a 。 圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41586-019-1843-6. (revised)
圖三、顱內注射給予 MIA 小鼠 IL-17a 後，其社交障礙症狀明顯改善，透過抗體阻斷 IL-17a 與 S1DZ 腦區 IL-17Ra 之間的作用之後，社交障礙改善的現象便消失。圖中 EYFP 是黃螢光蛋白， EGFP:nCre 是綠螢光蛋白與攜帶著阻斷 IL-17Ra 抗體的病毒。
圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41586-019-1843-6. (revised)
目前已有越來越多證據顯示過敏反應與免疫問題所造成的發炎反應與自閉症密切相關，而作者這篇研究提供有利的證據證實發炎因子的確會參與中樞神經的調控，為自閉症在臨床上的治療和預防開闢了新思路。
參考文獻：
[1] Grzadzinski, R., Lord, C., Sanders, S. J., Werling, D. & Bal, V. H. (2018). Children with autism spectrum disorder who improve with fever: insights from the Simons Simplex Collection. Autism Research, 11, 175–184. doi: 10.1002/aur.1856
[2] Reed, M. D., Yim, Y. S., Wimmer, R. D., Kim, H., Ryu, C., Welch, G. M., … & Choi, G. B. (2020). IL-17a promotes sociability in mouse models of neurodevelopmental disorders. Nature, 577, 249–253. doi: 10.1038/s41586-019-1843-6
撰文｜張芷榕
審稿｜林琲瑢
