遺傳變異 ( genetic variant ) 可能可以解釋個體特徵的差異，甚至揭露疾病和基因的關聯。隨著基因定序技術的進展，統計並分析大量的人體基因定序資料不再是難事。舉例來說，全基因體關聯分析 ( genome-wide association studies, GWAS ) 利用統計學的方法，找出許多單一遺傳變異和疾病的關聯性，提供現代醫學診斷疾病的新方針。
來自英國 Wellcome Sanger Institute 的研究團隊想了解遺傳變異與神經發展疾患 ( neurodevelopmental disorder ) 的關聯。神經發展疾患的常見臨床表現有發展遲緩、頭圍過大、自閉、以及多重器官發育受到影響等，這些嚴重的神經發展疾患，大多是單一遺傳變異造成的。然而，有時帶有相同遺傳變異的患者可能有不同的臨床表徵，帶有致病基因的人也未必會得病，顯示基因和疾病的關係錯綜複雜。研究團隊試圖探討這些差異是否源於基因體中其他遺傳變異的影響，並針對英國 Deciphering Developmental Disorders 資料庫中 6987 名病患的資料進行全基因體關聯分析 ( GWAS ) ，然而沒有任何單一的遺傳變異呈現顯著相關。
於是，他們轉而探討神經發展疾患的罹病風險是不是受到多個遺傳變異影響。由於許多遺傳變異並不罕見（大於 5% 的人類都有，因此稱為常見遺傳變異，common variant），所以儘管單一遺傳變異不會增加太多疾病風險，多個遺傳變異累加起來仍可能大大提高罹病風險。研究團隊結合族群遺傳學和統計學的方法，發現常見遺傳變異會增加 7.7% 的罹病風險，並比較了獨立的 728 名病患和他們父母的多基因評分（polygenic score，可理解為與特定表現型相關遺傳變異的加權總和），發現病患的多基因評分較高，顯示累積較多常見遺傳變異的人，的確有較高的相對罹病風險。
常見遺傳變異也可能提高其他精神性疾患 ( neuropsychiatric disorder ) 的風險，於是研究團隊比對文獻中精神性疾患的 GWAS 資料，分析和神經發展疾患基因資料的相關性，發現神經發展疾患和思覺失調症 ( schizophrenia ) 、躁鬱症 ( bipoloar disorder ) 呈正相關，但和部分與腦部發展有關的表徵（如教育程度及智力）則呈負相關，顯示神經發展疾患、精神性疾患及認知發展的特徵互有關聯，可能源自於多個影響腦部發展的常見遺傳變異的交互作用（圖一）。
圖一、神經發展疾患與其他表徵的關聯。神經發展疾患和腦部發展的表徵（智力、教育程度）呈負相關，與精神性疾患相關的表徵（精神分裂症）呈正相關，與神經發展無關的表徵（身高、體重等）則沒有關聯。圖片來源：DOI: 10.1038/s41586-018-0566-4
疾病與基因的關係錯綜複雜，除了找尋哪些遺傳變異造成遺傳性疾病之外，本篇研究也指出多個常見遺傳變異也會影響罹病風險。基因醫學上若能利用完整的基因定序資料，納入常見遺傳變異的影響，或許能更準確評估疾病的風險。
參考文獻：Niemi, M. E. K., Martin, H. C., Rice, D. L., Gallone, G., Gordon, S., Kelemen, M., McAloney, K., McRae, J., Radford, E. J., Yu, S., Gecz, J., Martin, N. G., Wright, C. F., Fitzpatrick, D. R., Firth, H. V., Hurles, M. E., & Barrett, J. C. (2018). Common genetic variants contribute to risk of rare severe neurodevelopmental disorders. Nature, 562(7726), 268–271. https://doi.org/10.1038/s41586-018-0566-4
撰文｜周文鴻
審稿｜陳品萱
