基因的遺傳與突變 – 窺探先天性心臟病神秘面紗後的樣貌

    先天性心臟病（congenital heart disease, CHD）是新生兒最常見的先天性疾病，盛行率約為百分之一，也是小兒先天缺陷致死的主因之一 ^[1]。由於過去在醫學上對於 CHD 的病因了解甚少，只知道可能是綜合環境和遺傳的因素所造成，因此當家長們想知道他們的後代有多大的可能性罹患 CHD 時，醫生們往往難以給出確切答案或判斷方針。

    美國國家心肺和血液研究所（NHLBI）的小兒心臟基因組聯盟（PGCG）於 2017 年發表於 Nature Genetics 的研究中 ^[2]，採集了 2871 個 CHD 患者和其父母的基因訊息進行全外顯子定序（whole exome sequencing, WES），尋找與 CHD 有關的突變基因。

• 阿什肯納茲猶太裔的 GDF1 c.1091T>C 位點突變與罹患 CHD 的風險有關

    作者發現阿什肯納茲猶太裔（Ashkenazim，德國的猶太人後裔）的 CHD 患者常在 GDF1 的 c.1091T>C 位點出現突變並且以單倍體（haplotype）的型態遺傳給後代，由族遺傳學分析，發現該位點的變異可能是創始者突變（founder mutation）。這個突變使原先甲硫氨酸（methionine, Met）的位置被蘇胺酸（threonine, Thr）取代，影響組織內部的蛋白質折疊（圖一）。此外，作者也發現有 GDF1 c.1091T>C 位點突變的阿什肯納茲猶太裔 CHD 患者常出現的疾病類型主要以大動脈轉位症（transposition of great arteries, TGA）、肺動脈瓣狹窄（pulmonary stenosis, PS）和肺動脈閉鎖（pulmonary atresia, PA）為大宗。GDF1 屬於 TGF-β 家族的一員，而 TGF-β 與血管的健康有很大的關連性，因此可以推論阿什肯納茲猶太裔的 GDF1 c.1091T>C 位點突變與該族裔罹患 CHD 有關。此研究的分析結果也指出 GDF1 c.1091T>C 位點突變對該族裔而言有 5% 的機率會產生嚴重 CHD，這對評估該族裔孩童患有 CHD 的風險具有直接臨床意義。

• MYH6 隱性基因突變與罹患 Shone complex （屬於相當罕見的 CHD）有關

    MYH6 基因編譯了心臟 α-肌球蛋白重鏈（cardiac α-myosin heavy chain）。過去的研究指出 MYH6 中發生的顯性突變主要與心房中膈缺損（atrial septal defect, ASD） ^[3] 和其他心肌症（cardiomyopathy）  ^[4] 有關。作者的分析則發現 11% 的 Shone complex 患者具有 MYH6 隱性基因型。

• CHD 與神經發展疾患或自閉症相關的新生突變（DNM）有關

    作者發現在 CHD 患者中，參與染色質修飾的基因常發生功能喪失型（loss of function, LoF）的新生突變（de novo mutation, DNM）。帶有這些 DNM 的患者中，有 87% 同時患有神經發展疾患（neurodevelopmental disorders, NDDs）；此外，這些 DNM 也與自閉症高度相關。過去已有研究指出，CHD 患者有高機率會罹患先天心外畸形（extracardiac congenital anomalies, EAs）和 NDD ^[5]，作者的這項發現或許在日後可以應用於 CHD 患者在 NDD 或自閉症方面進行早期療育介入評估。

    這篇論文是目前 CHD 領域規模最大的世代研究（cohort study），研究成果也讓人們對於 CHD 有更全面的了解，為其治療和預防開啟更多可能性。

參考文獻：

[1] van der Linde, D. et al. Birth prevalence of congenital heart disease worldwide: a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2011 Nov 15;58(21):2241-7.
https://doi.org/10.1016/j.jacc.2011.08.025 

[2] Sheng Chih Jin, Jason Homsy, Samir Zaidi, et al. Contribution of rare inherited and de novo variants in 2,871 congenital heart disease probands. Nat Genet. 2017 Nov; 49(11): 1593-1601.
https://doi.org/10.1038/ng.3970. 

[3] Ching, Y.H. et al. Mutation in myosin heavy chain 6 causes atrial septal defect. Nat Genet. 2005 Apr;37(4):423-8.
https://doi.org/10.1038/ng1526 

[4] Hershberger, R.E. et al. Coding sequence rare variants identified in MYBPC3, MYH6, TPM1, TNNC1, and TNNI3 from 312 patients with familial or idiopathic dilated cardiomyopathy. Circ Cardiovasc Genet. 2010 Apr;3(2):155-61.
https://doi.org/10.1161/CIRCGENETICS.109.912345

[5] Homsy, J. et al. De novo mutations in congenital heart disease with neurodevelopmental and other congenital anomalies. Science. 2015 Dec 4;350(6265):1262-6.
https://doi.org/10.1126/science.aac9396

撰文｜張芷榕
審稿｜陳品萱