罕見疾病雖然從定義上影響的病人數量並不多，但其影響範圍的十分廣泛。曾經有科學家估計過，全球大約有近 3.5 億人具有罕見疾病，這個數目甚至比愛滋與癌症合起來的病人數還要高 [1]。回顧這些罕見疾病的治療方式，近幾年有不少利用到醫學遺傳學（medical genetics）中的精準醫學概念。接下來要介紹的法布瑞氏症就是一個很好的例子。
法布瑞氏症（Fabry disease）是一種罕見遺傳疾病，疾病發生的原因是因為位於 X 染色體上的 GLA 基因發生突變，造成 α-半乳糖苷酶（α-galactosidase, α-Gal）發生缺陷而不能正常運作，連帶使其受質──像是屬於醣神經鞘脂質（glycosphingolipids）類的 globotriaosylceramide (GL-3) 和 globotriaosylsphingosine (lyso-Gb3) 無法正常地運送到溶小體代謝，使得這些物質在細胞內持續的累積，屬於溶小體儲積症（lysosomal storage disease）的一種。這些累積的受質將會造成器官的損傷，其中在臨床上最常見的症狀是腎臟功能不正常，更嚴重的則會有多個器官受損並有早夭的可能。
以往法布瑞氏症的治療方式，是藉由靜脈注射進行酵素替代療法 （enzyme replacement therapy, ERT），然而終生要進行兩週一次靜脈注射的負擔，往往會讓病人不願接受或者延遲開始使用 ERT 治療，也會連帶增加器官損傷的風險。幸好 2018 年 8 月時，美國 FDA 核准通過了另一項名為 Migalastat （藥名 Galafold）的口服小分子藥物治療方式，邁開近 15 年來，法布瑞氏症治療方法開發的另一大步。Migalastat 的運作原理，是利用其結構可作為藥理伴護小分子（pharmacological chaperone）的方式，與具有特定變異（被稱為 amenable mutation）的 α-半乳糖苷酶結合，使酵素穩定，促進其運輸受質到溶小體進行正常代謝的功能（圖一） [2]。
圖一、Migalastat 的藥物作用機制。Migalastat 會使具有變異的 α-半乳糖苷酶穩定，或者使其不穩定，讓它能夠透過其他機制增強或恢復折疊（folding）和穩定性。圖片來源：DOI: 10.1007/s40265-019-01090-4
回顧 Migalastat 的臨床試驗，在它的三期試驗之中 [3]，背後的研究團隊即是對比其和 ERT 療法在 18 個月中的差別。研究團隊利用隨機分組（圖二），對比持續使用 ERT 治療的病人和改採用 Migalastat 的病人，發現具有 amenable mutation 的病人們改採 Migalastat 治療時其腎臟功能指摽（代表腎臟功能恢復的程度）和接受 ERT 治療的病人們，有著相近的效果。累積的受質 lyso-Gb3 也始終能夠維持在和接受 ERT 治療的病人們不相上下的水準。因此能夠證實 Migalastat 的治療效果和 ERT 相當。
圖二、Migalastat 的臨床三期試驗設計。圖片來源：DOI: 10.1007/s40265-019-01090-4
Migalastat 的成功，是奠基在有 amenable mutation 的情況下，針對這樣的遺傳變異造成的蛋白缺陷進行治療。然而，事實上具有這些變異的病人只佔所有法布瑞氏症病人約 35% 至 50%。且無論是 Migalastat 或是 ERT，兩種都僅是減緩症狀的療法，並沒有辦法完全治癒。人類在法布瑞氏症的治療上，還有很大一段路要走。
延伸閱讀：藥理伴護小分子的應用
參考文獻：
[1] Tambuyzer, E., Vandendriessche, B., Austin, C. P., Brooks, P. J., Larsson, K., Miller Needleman, K. I., …Prunotto, M. (2020). Therapies for rare diseases: therapeutic modalities, progress and challenges ahead. Nature Reviews Drug Discovery, 19(2), 93–111. https://doi.org/10.1038/s41573-019-0049-9
[2] McCafferty, E. H., & Scott, L. J. (2019). Migalastat: A Review in Fabry Disease. Drugs, 79(5), 543–554. https://doi.org/10.1007/s40265-019-01090-4
[3] Hughes, D. A., Nicholls, K., Shankar, S. P., Sunder-Plassmann, G., Koeller, D., Nedd, K., …Feldt-Rasmussen, U. (2017). Oral pharmacological chaperone migalastat compared with enzyme replacement therapy in Fabry disease: 18-month results from the randomised phase III ATTRACT study. Journal of Medical Genetics, 54(4), 288 LP – 296. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2016-104178
[4] 在美國政府的 ClinicalTrials.gov 平台上針對 Migalastat 的三期臨床試驗資訊 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01218659
撰文｜蕭毅
審稿｜陳品萱
