龐貝氏症又稱作第二型肝醣儲積症或酸性麥芽糖酵素缺乏症，是一種代謝性肌肉疾病。患者體內的酸性葡萄糖肝酶（acid α-glucosidase, GAA）缺乏或不足而導致大量的肝醣囤積在細胞的溶小體（lysosome）內，尤其是肌肉細胞及心肌細胞。龐貝氏症依據發病時間分為嬰兒型（Infantile-onset Pompe disease, IOPD）及晚發型（Late-onset Pompe disease, LOPD），嬰兒型的疾病表現是最嚴重且危及生命的，患者在出生沒多久便會發展成全身性肌肉無力、心臟衰竭，預期生命可能少於兩年；晚發型患者的症狀則是肌肉逐漸地無力，尤其是下肢及軀幹，部分病人後期甚至需要仰賴呼吸機，且因呼吸逐漸惡化而縮短壽命。目前對於龐貝氏症患者的治療僅有酵素替代療法（enzyme replacement therapy, ERT），即是將患者缺乏的 GAA 注射入體內，此療法已被 FDA 核准使用於龐貝氏症患者，可有效的延長患者的生命；然而此種療法對於心肌細胞雖然有效，對肌肉細胞的作用卻有限，且長期使用後患者體內產生的抗 GAA 抗體 （anti-GAA antibody）也使治療效果下降。
研究人類的疾病時，優良的疾病模型對於病症的機制探討及發展新的治療方式是非常重要的，目前已有許多研究以人類誘導性多潛能幹細胞（human induced pluripotent stem cells, iPSCs）作為模型來研究龐貝氏症，日本京都大學幹細胞研究及應用中心的團隊從 IOPD 患者取得 iPSCs 並將其分化肌肉細胞，建立了由 iPSCs 分化的 IOPD 骨骼肌模型。由 iPSCs 分化而來的肌肉細胞在溶小體異常地累積大量的肝醣，此現象正是龐貝氏症臨床上的病徵（圖一）；給予 iPSCs 分化之肌肉細胞 GAA 後，溶小體內的肝醣表現量下降了，且與 GAA 具有濃度依存性。此體外模型成功地模擬了龐貝氏症的特性，且治療效果具有可定量的特性。
圖片說明：由人類身上取得的誘導性多潛能幹細胞經過分化而成的肌肉細胞。龐貝氏症患者幹細胞分化成的肌肉細胞（Pom1a）與健康人類之幹細胞分化成的肌肉細胞（Ctr1a）比較，發現龐貝氏症患者的肌肉細胞在細胞核附近多溶小體因為大量的肝醣累積而膨脹變大。圖片來源： A Skeletal Muscle Model of Infantile-onset Pompe Disease with Patient-specifc iPS Cells. Scientific Reports, 2017. DOI: 10.1038/s41598-017-14063-y
溶小體內有許多水解酵素，過去被認為與細胞廢棄物的降解及再利用有關，然而越來越多的研究指出溶小體可以依據細胞的狀態而改變細胞內的訊息傳遞。 mTORC1 是一種多成分組成的激酶，主要調節細胞的代謝及生長，在溶小體中透過磷酸化調節多種下游的標的蛋白。透過分析 mTORC1 下游的蛋白 SK6 及 4E-BP1 之磷酸化，發現龐貝氏症患者 iPSCs 分化成的肌肉細胞中 mTORC1 的活性下降了。進一步利用代謝體分析龐貝氏症患者 iPSCs 分化成的肌肉細胞，結果顯示粒線體的異常導致細胞能量代謝的惡化；而基因體分析的結果指出，與 mTORC1 相關的途徑：細胞週期、細胞組裝、細胞複製，重組及修復、細胞生長與增生皆受到顯著性的影響。這些結果驗證了 mTORC1 活性受損及粒線體功能異常對 IOPD 的發病扮演著重要的角色。
目前臨床結果證實，及早開始 ERT 治療對於患者有很大的益處，台灣為全世界唯一全面性推展「新生嬰兒做龐貝氏症篩檢」機制的國家 [2]，讓患者得以早期發現，及早治療。龐貝氏症患者 iPSCs 分化成的肌肉細胞模型已成功建立，可被用來評估患者在進行 ERT 治療時的使用劑量，研究團隊亦利用此模型發現肌肉細胞中 mTORC1 蛋白的異常表現，此蛋白或許是下一個治療龐貝氏症具有潛力的標的。
參考文獻：
[1] Takeshi Yoshida, Tomonari Awaya, Tatsuya Jonouchi, Ryo Kimura, Shigemi Kimura, Takumi Era, Toshio Heike & Hidetoshi Sakurai. A skeletal muscle model of
infantile-onset Pompe disease with patient-specifc iPS Cells. Scientific Reports 7, 13473 (2017).
[2] 台灣龐貝氏症協會
撰文｜張智婷
審稿｜蔡宗霖
