COVID-19 病毒變異與疫苗研發的拉鋸戰 — AZ 疫苗與南非B.1.351變異株

　　隨著 COVID-19 疫情的蔓延，英國、南非、巴西相繼出現 SARS-CoV-2 變異株，因此科學界迫切想知道疫苗效力是否會因變異株而大打折扣，本篇研究便是針對牛津大學與 AstraZeneca 合作研發的疫苗，從安全性、效力、中和性抗體效價來探討其對南非主要變異株 B.1.351 的保護力。

　　從 2019 年 11 月 COVID-19 疫情蔓延以來，對全球醫療、經濟、工作模式影響甚鉅，另一方面，各國醫藥生技產業紛紛相互串連與角力，集體投入疫苗的研發，包括 DNA、RNA 和蛋白質型疫苗（圖一）[1]，其中於今年 3 月在台灣開始施打的 AZ 牛津疫苗 (以下簡稱為 AZD1222 ) 便是以腺病毒 (adenovirus) 為載體，攜帶了編碼  SARS-CoV2 棘蛋白 (spike protein) 的 DNA 。注射疫苗後，腺病毒會進入並感染細胞，使該段 DNA 能轉錄、轉譯出 SARS-CoV2 棘蛋白，此後受感染細胞會死亡並被抗原呈現細胞吞噬，棘蛋白的片段 (fragments) 會呈現給 CD8⁺ T cell 以啟動細胞免疫，同時也會呈現給 CD4⁺ T cell，活化 B cell 產生中和性抗體，阻止病毒進入宿主細胞[2]。然而疫情尚未趨緩，在英國出現 B.1.1.7 變異株後，緊接著，去年 12 月在南非出現另一變異株 B.1.351 [3]，分別於棘蛋白 S1 上的受體結合區域 (receptor-binding domain) 和 N 端區域 (N-terminal domain) 各有 3 和 5 處突變，並造成中和性抗體活性減弱 [4]，此後有許多臨床試驗進一步檢視變異株對疫苗保護力的影響。

　　今年三月發表於 NEJM 的臨床試驗 [5]，透過在南非進行的多中心 (multi-center) 雙盲 (double-blind) 隨機 (randomized) phase 1b/2 臨床試驗，收取 2026 位年齡介於 18 至 65 歲且未感染過 HIV 病毒的受試者，一半人數為實驗組 (vaccinated group)，經肌肉注射 AZD1222 疫苗，兩劑間隔 3 至 5 周，另一半則為對照組 (placebo group)，僅注射 0.9% 生理食鹽水，探討 AZD1222 疫苗對南非 B.1.351 變異株的安全性 (safety)、效力 (efficacy) 、免疫原性 (immunogenicity)。

　　首就安全性而言，以注射後 28 天內是否出現不良事件 (adverse events) 為指標，兩組發生的比例相近，且嚴重不良事件 (serious adverse events) 僅有注射第一劑後有短暫發燒 (>40℃)。然而在效力方面，AZD1222 疫苗並無法有效避免 B.1.351 變異株的感染，在注射第二劑 14 天後，對照組有 3.2% 受試者被診斷為輕微至中度 COVID-19 ，實驗組則是 2.5%，將兩組的感染率差距除以對照組的感染率 [(3.2%-2.5%)/3.2%] 便可計算出疫苗的效力僅有 21.9%，罹患 COVID-19 患者的檢體經定序後發現 95.1% 為 B.1.351 變異體。在次級評估中，更發現 AZD1222 疫苗針對 B.1.351 變異株的效力只有 10.4% (圖二)，值得注意的是，受試者中無嚴重 COVID-19 患者，因此，AZD1222 疫苗對於 COVID-19 重症的保護力仍待進一步研究。

　　另外於免疫原性方面，隨機選擇來自 107 位受試者，均符合注射第二劑後 14 天未偵測到 SARS-CoV2 病毒 (seronegative) 的血清，進行偽病毒中和試驗 (pseudovirus neutralization assay)，檢測抑制 50％ 病毒感染的中和性抗體濃度 (ID50)，結果顯示針對 B.1.351 變異株棘蛋白突變位點的抗體濃度遠低於針對最早被發現的 D614G 突變位點的抗體濃度，而在活病毒中和試驗中 (live-virus neutralization assay)，注射 AZD1222 疫苗的受試者血清針對 B.1.351 變異株的中和效果也遠低於中和 B.1.1.7 變異株，因此研究團隊進一步針對 T 細胞受體 (T cell receptor) 辨認抗原的區域 (CDR3 region) 進行定序，顯示 T 細胞受體能辨認 87 個位於棘蛋白的抗原表位 (epitope)，其中有 75 個並未帶有 B.1.351 變異株的突變序列，顯示 T 細胞受體對抗原的辨認較不受變異株的突變序列影響。

　　除了本篇發現 AZD1222 疫苗對南非 B.1.351 變異株保護力、產生之中和抗體濃度有所降低，另外，在 Novarvax 的期中分析 (interim analysis) 中也指出其研發之蛋白質型疫苗 (NVX-CoV2373) 對於 B.1.351 變異株的中和性抗體活性有所下降。今年四月初亦有研究指出 [4]，AZD1222 疫苗、Novarvax 的 NVX-CoV237 疫苗、Johnson & Johnson 旗下 Jassen 的 Ad26.COV2-S疫苗，雖然在英國或美國受試者身上能產生 70% 以上乃至於 89% 的效力，但在 B.1.351 變異株肆虐的南非，其效力卻分別銳減至 22%、49%、57%，意味著如雨後春筍般出現的變異株，包括於今年 1 月發現的巴西 P.1 變異株，都具有更強的免疫逃脫機制，也為疫苗發展帶來更多不確定性。

參考文獻：
[1] Castells MC, Phillips EJ. Maintaining Safety with SARS-CoV-2 Vaccines. N Engl J Med. 2021;384(7):643-649. doi:10.1056/NEJMra2035343
[2] How the Oxford-AstraZeneca Vaccine Works (March 22, 2021 updated on New York Times)
[3] https://www.gisaid.org/hcov19-variants/
[4] Karim SSA. Vaccines and SARS-CoV-2 variants: the urgent need for a correlate of protection. Lancet. 2021;397(10281):1263-1264. doi:10.1016/S0140-6736(21)00468-2
[5] Madhi SA, Baillie V, Cutland CL, et al. Efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 Covid-19 Vaccine against the B.1.351 Variant [published online ahead of print, 2021 Mar 16]. N Engl J Med. 2021;NEJMoa2102214. doi:10.1056/NEJMoa2102214

撰文｜李亞芸
審稿｜洪維謙，黃云宣