SARS-CoV-2抗病毒單株抗體：單刀直入與多管齊下何者才有效？

全球目前仍有約十萬多名 COVID-19 重症病患必須住院治療。使用抗病毒單株抗體以抑制病毒入侵細胞來中和病毒殺傷力的方法，有望成為減少輕到中度患者發展成重症狀況的一劑良藥。

今年一月發表在美國醫學會雜誌（JAMA）的臨床研究，比較了單獨使用 Bamlanivimab 與合併 Etesevimab 兩種療法的效果。究竟是單刀直入比較有效，還是多管齊下才是最佳方案呢？

感染 SARS-CoV-2 的患者雖然多半是輕微到中度的症狀，但研究指出，男性、年長、有心血管疾病、肺部疾病、高血壓、糖尿病或肥胖等，是重症 COVID-19 的風險因子 [1]，而且從有症狀到嚴重的急性呼吸窘迫普遍只需約一個星期的時間 [2]。已取得美國 FDA 緊急授權使用（Emergency Use Authorization，EUA）的兩支抗病毒單株抗體（monoclonal antibody）：bamlanivimab（LY-CoV555）與 etesevimab（LY-CoVO16）主要治療的對象就是症狀還在輕度到中度，且不用住院的 COVID-19 患者，預期能降低其演變成重症的機率，特別是上述所提的高風險族群 [3]。

抗病毒單株抗體能辨識並與病毒外殼上特殊的表位（epitope）結合，像是路障一樣，阻礙病毒進入細胞的路徑，使其無法入侵宿主細胞進行複製，最終使病毒的複製軍計畫瓦解，讓體內的病毒量得以下降。然而，SARS-CoV-2至今已演變出不同的突變株，單單以其中一個病毒表位為目標，存在著治療成效不彰的風險。因此，合併使用它種針對不同病毒表位的單株抗體（又稱抗體雞尾酒療法 Antibody cocktail），預期能增強病人體內病毒負荷量（viral load）的清除效率，並減少抗藥性病毒株的發生 [4]。

在今年二月，於美國醫學會雜誌（JAMA）上刊登了一篇隨機臨床試驗報告（BLAZE-1，gov identifier: NCT04427501）[5][6]，探討單獨使用 bamlanivimab（不同劑量）與合併 etesevimab 這兩種方法的安全性與有效性。此案一共收了 613 位來自美國 49 家試驗中心，已確診 COVID-19 的輕到中度症狀患者。經過篩選後，最終有592位患者加入試驗，分別被隨機分派到四個組別：bamlanivimab 700 mg（n=101）、2800 mg（n=107）或 7000 mg（n=101），2800 mg bamlanivimab 與 2800 mg etesevimab（n=112）以及安慰劑（n=156）。

在安全性評估上，試驗期間沒有發生致死性的不良事件反應（adverse events）。較常回報的不良事件有噁心反胃和腹瀉。有效性評估的主要指標為患者接受不同療法之後，病患的病毒負荷量對數值（log viral load）從基準線到第 11 天（± 4 天）的變化。結果顯示，與安慰劑組相比，單獨使用 bamlanivimab 三種不同劑量的組別，直到第 11 天病毒負荷量的變化都沒有明顯的差異，然而接受 bamlanivimab 與 etesevimab 合併治療的組別，出現了統計上的顯著差異（(–0.57 [95% CI, –1.00 to –0.14], P = .01）（圖一）。

 

次要指標包含了其他病毒負荷量測量方式與臨床症狀指數（clinical syndrome score）等，但不管是只使用 balmanivimab 或者合併使用 etesevimab 的組別，與安慰劑組相比都沒有一致性的差異。然而，兩種療法都有相對較低的因 COVID-19 症狀而住院的比率，其中合併療法與安慰劑組相比出現了統計上的顯著差異。

中和病毒的單株抗體雖給了在患者變成重症前早期治療的可能，但新冠病毒的高突變性也讓對此種方法產生抗藥性的風險升高。

延伸閱讀：COVID-19 病毒變異與疫苗研發的拉鋸戰 — AZ 疫苗與南非B.1.351變異株

事實上，美國 FDA 在 4/16 (2021) 發布的新聞稿中，已經宣布撤銷只使用 balmanivimab 的緊急授權 [7]，但仍保留 balmanivimab 與 etesevimab 合併的療法 [8]。即使本篇研究初步的結論顯示合併抗體使用比只用單一種抗體，在病毒負荷量的清除效率較好，值得注意的是，安慰劑組在第 11 天的時候，病毒負荷量也是在下降的（圖二），因此免疫系統或許已介入病毒的清除效果中，可能導致真正的治療成效被高估。

另外，面對近期崛起的變種病毒，特別是南非變種 B.1.351，balmanivimab 或合併使用 etesevimab 能夠中和病毒的能力都相當低 [7]。臨床上目前也沒有快速精準的檢測方法，可以在投藥之前先得知患者身上的病毒是否為該藥物治療無效的變種型。眾家藥廠也持續開發更具潛力的單株抗體療法 [10]，未來是否能出現更具有效果的抗體來克服突變種的挑戰；或者使用抗體雞尾酒的方法，混合多種對應不同病毒抗原表位的抗體，來應對因用藥而形成的天擇壓力，所導致的抗藥性病毒株的出現，都是接下來值得關注的研究重點。

 

參考文獻：

[1] E. J. Williamson et al., “Factors associated with COVID-19-related death using OpenSAFELY,” Nature, vol. 584, no. 7821, pp. 430–436, Aug. 2020, doi: 10.1038/s41586-020-2521-4.
[2] D. A. Berlin, R. M. Gulick, and F. J. Martinez, “Severe Covid-19,” N. Engl. J. Med., vol. 383, no. 25, pp. 2451–2460, Dec. 2020, doi: 10.1056/NEJMcp2009575.
[3] A. Moruf, “Fact Sheet For Health Care Providers Emergency Use Authorization (Eua) Of Bamlanivimab And Etesevimab,” p. 34.
[4] A. Baum et al., “Antibody cocktail to SARS-CoV-2 spike protein prevents rapid mutational escape seen with individual antibodies,” Science, vol. 369, no. 6506, pp. 1014–1018, Aug. 2020, doi: 10.1126/science.abd0831.
[5] Eli Lilly and Company, “A Phase 3 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of LY3819253 Alone and in Combination With LY3832479 in Preventing SARS-CoV-2 Infection and COVID-19 in Skilled Nursing and Assisted Living Facility Residents and Staff; a NIAID and Lilly Collaborative Study,” clinicaltrials.gov, Clinical trial registration NCT04497987, Apr. 2021. Accessed: Apr. 20, 2021. [Online]. Available: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04497987.
[6] R. L. Gottlieb et al., “Effect of Bamlanivimab as Monotherapy or in Combination With Etesevimab on Viral Load in Patients With Mild to Moderate COVID-19: A Randomized Clinical Trial,” JAMA, vol. 325, no. 7, pp. 632–644, Feb. 2021, doi: 10.1001/jama.2021.0202.
[7] O. of the Commissioner, “Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Revokes Emergency Use Authorization for Monoclonal Antibody Bamlanivimab,” FDA, Apr. 19, 2021. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-revokes-emergency-use-authorization-monoclonal-antibody-bamlanivimab (accessed Apr. 22, 2021).
[8] “Statement on Bamlanivimab Plus Etesevimab EUA,” COVID-19 Treatment Guidelines. https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/statement-on-bamlanivimab-plus-etesevimab-eua/ (accessed Apr. 08, 2021).
[9] P. Wang et al., “Antibody resistance of SARS-CoV-2 variants B.1.351 and B.1.1.7,” Nature, Mar. 2021, doi: 10.1038/s41586-021-03398-2.
[10]  H. Kaplon and J. M. Reichert, “Antibodies to watch in 2021,” mAbs, vol. 13, no. 1, doi: 10.1080/19420862.2020.1860476.

關鍵字：免疫學、感染性疾病、病毒學、單株抗體

撰文｜黃玟瑜
審稿｜黃云宣