先前於 2020 年 5 月進行的 ACTT-1 trail 顯示 remdesivir 可有效治療新型冠狀病毒肺炎 (Covid-19 pneumonia) [1]，然而，後續研究指出 remdesivir 因無法有效抑制發炎反應失調的現象而無法降低該疾病的死亡率 [2]。透過BenevolentAI機器學習技術，科學家們發現 baricitinib 這個 JAK 抑制劑 (janus kinase inhibitor) 或許可以處理發炎失調的問題 [3]。
Baricitinib 原本是治療類風濕性關節炎的口服藥物，能抑制細胞激素 (cytokine) 於細胞中的訊息傳導路徑，而細胞激素風暴正是導致 SARS-Cov-2 重症的原因之一。Baricitinib 對 SARS-CoV-2 的療效在動物試驗獲得初步證實後 [4]，人體試驗 AACT-2 trial [5] 隨之於去年 (2020 年) 7 月展開，此臨床試驗結果顯示 baricitinib 與 remdesivir 的合併療法能縮短患者痊癒所需時間且有較少不良事件。
AACT-2 trial 是一個雙盲 (double-blind) 且有安慰劑對照組 (placebo-controlled) 的第三期臨床試驗，受試者為 Covid-19 重症住院患者，隨機分派到服用 remdesivir + baricitinib 的實驗組 (515 人)；或服用 remdesivir + placebo的對照組 (518 人)。在試驗過程中，remdesivir 會以靜脈注射給藥，第一天的劑量為 200 mg，第2到10天的劑量則維持在 100 mg；baricitinib 是錠片劑型，透過口服或鼻胃管灌 (nasogastric tube feeding) 的方式給藥，每日劑量則是 4 mg。
此臨床試驗的治療成效根據主要指標 (primary outcome) 康復時間和次要指標 (secondary outcome) 患者第15天的臨床狀態改變機率進行分析。該試驗的主要指標結果顯示， 實驗組的病人所需的平均康復時間為7天，相較於對照組的8天康復期少了一天。次要指標顯示實驗組病人在第15天的臨床狀態改善機率比對照組高30%。其中，有接受高流量氧氣治療或有使用非侵入式正壓呼吸器的病人，是remdesivir + baricitinib治療效果最顯著的族群(圖一)：此族群中實驗組的平均康復時間為10天，短於對照組的18天。
圖一、此為針對有接受高流量氧氣治療 (high-flow oxygen) 或使用非侵襲性正壓呼吸器 (noninvasive ventilation) 的病人進行 Kaplan-Meier 存活分析後得出的存活曲線圖。從圖中可看到使用 Barcitinib+Remdesivir 的病人有較高的存活率。（圖片來源：N Engl J Med. 2021 Mar 4;384(9):795-807.）
此外，實驗組病人需要額外接受氧氣、呼吸器或葉克膜的比例較控制組低，28 天死亡率（5.1%）也較對照組 (7.8%) 低 (圖二)，至於安全性的部分，實驗組中有 81 位病人 (占比16%) 出現嚴重不良事件，低於對照組的 107人 (占比21%) (P=0.03)。綜合以上可知，remdesivir 與 baricitinib 的合併使用在治療新型冠狀病毒肺炎表現較佳。
圖二、此為將所有病人納入，進行Kaplan-Meier存活分析後得出的存活曲線圖。從圖中可看到使用Barcitinib+Remdesivir(RDV)的病人有較高的存活率。（圖片來源：N Engl J Med. 2021 Mar 4;384(9):795-807.）
AACT-2 trial 的結果顯示 baricitinib 與 remdesivir 合併治療新冠病毒肺炎重症住院患者的有效性和安全性，特別是需要接受高流量氧氣治療或使用非侵襲性正壓呼吸器的病人，其病程改善較佳。除此之外，近期亦再有一份臨床試驗顯示使用 baricitinib 合併標準治療 (如皮質類固醇 corticosteroids、remdesivir)，相較於單純使用標準治療的組別，雖然無法有效遏止病情惡化，但可以降低病人的死亡風險 [6]。
目前 baricitinb 與 remdesivir 的合併療法已獲 FDA 緊急授權用於治療新冠肺炎 [7]，但 baricitinb 的獨立使用尚未獲任何國家批准。baricitinib 在治療新冠肺炎上確有潛力，然其在機轉中確切扮演的角色或許還需要後續更多研究才得以確立。
ACTT-2 臨床試驗結果摘要。（圖片來源：N Engl J Med. 2021 Mar 4;384(9):795-807.）
延伸閱讀｜
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參考文獻：
[1] Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 – Final Report. N Engl J Med. 2020;383(19):1813-1826. doi:10.1056/NEJMoa2007764
[2] Mehta P, McAuley DF, Brown M, et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020;395(10229):1033-1034. doi:10.1016/S0140-6736(20)30628-0
[3] Richardson P, Griffin I, Tucker C, et al. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease [published correction appears in Lancet. 2020 Jun 20;395(10241):1906]. Lancet. 2020;395(10223):e30-e31. doi:10.1016/S0140-6736(20)30304-4
[4] Hoang, T. N., Pino, M., Boddapati, A. K., et al. (2021). Baricitinib treatment resolves lower-airway macrophage inflammation and neutrophil recruitment in SARS-CoV-2-infected rhesus macaques. Cell, 184(2), 460-475.e21. doi:10.1016/j.cell.2020.11.007
[5] Kalil AC, Patterson TF, Mehta AK, et al. Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med. 2021;384(9):795-807. doi:10.1056/NEJMoa2031994
[6] Lilly, E., & Company. (2021, April 8). Lilly and Incyte announce results from the phase 3 COV-BARRIER study of baricitinib in hospitalized COVID-19 patients. PR Newswire: press release distribution, targeting, monitoring and marketing.
[7] Coronavirus (COVID-19) update: FDA authorizes drug combination for treatment of COVID-19. (2020, November 19). U.S. Food and Drug Administration.
關鍵字：新冠肺炎、老藥新用、Baricitinib
撰文｜張芷榕
審稿｜黃云宣
