癌症生物學 細胞治療 醫學

聯合療法對癌細胞的致命一擊?—科學家與癌細胞間的戰爭

轉移性攝護腺癌 ( metastatic prostate cancer ) 一直是癌症治療上的瓶頸,無論是先前的賀爾蒙療法或是最新的免疫療法,癌細胞抗藥性的產生始終無法避免,進而造成全身性的轉移而藥石罔效。癌細胞抗藥性的產生原因有很多,例如荷爾蒙療法中,由於主要在阻斷睪酮 ( Dihydrotestosterone, DHT ) 的生成,癌細胞逐漸演化成只需要低量睪酮的機制,亦或是由其他途徑來產生睪酮;而在免疫療法方面,主要有 CTLA-4 與 PD-1, PD-L1抗體的發展。癌細胞表面的抗原能藉由樹突狀細胞 ( Dendritic cell ) 的辨識,進而召喚T細胞 ( CTL, cytotoxic T lymphocytes ) 加以破壞;然而,樹突狀細胞也會同時表現抑制訊號並與 CTLA-4 ( CTL-associated antigen 4 ) 結合,來關閉 T 細胞,目的是防止 T 細胞過度激化造成進一步殺死正常細胞;不幸的是,未被殺死的癌細胞也能因此殘存下來。因此,CTLA-4 抗體 ( lpilimumab ) 的發展就是在阻斷這個造成癌細胞生存的抑制訊號,而重新啟動T細胞。

PD-1( Programmed cell death-1) 與 PD-L1 也是類似的原理,PD-1 與 PD-L1 的結合能終止 T 細胞的反應,因此,癌細胞大量表現 PD-L1來關閉 T 細胞上的 PD-1,無論是 PD-1 或是 PD-L1 抗體的發展,目的都是在重新激活 T 細胞。這看似極有效率的方法雖被證實有一定的療效,然而,陸續也有報導指出癌細胞也重新發展出抵抗免疫療法的系統,而粉碎免疫療法的神話。

癌細胞用來抵抗免疫療法的其中一套系統,是直接召喚由骨髓來的抑制性細胞 ( MDSCs, Myeloid-derived suppressor cells ) 以癱瘓免疫系統。MDSCs 是一群不成熟且已停止分化的異質性細胞,來源是骨髓,這群細胞在一般成體中存在甚少,但在慢性發炎及癌症病人身上有大量增生的情形。MDSCs 可透過與 T 細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞及自然殺手細胞之間的作用來調控並抑制這些細胞的功能,其詳細機制至今仍是個謎,而 MDSCs 的數量也與癌細胞抗藥性的產生及病人的死亡率成正比。因此,本文的研究團隊從中獲得啟發,認為若結合抑制 MDSCs 的藥物與最新的免疫療法,或許能根除令人聞之喪膽的轉移性癌細胞。

來自德州安德森癌症中心的研究團隊,以轉移性攝護腺癌小鼠模型,測試結合抑制 MDSCs 與免疫療法的聯合功效。
研究團隊同時也提出蛋白激酶 ( Protein kinase ) 在癌細胞生存中極為重要,而各式蛋白激酶抑制劑也是許多藥廠開發的重點;蛋白激酶所調控的生理機能甚廣,先前的研究也指出蛋白激酶所調控的途徑有利於腫瘤微環境 MDSCs 的召喚。因此,作者以蛋白激酶抑制劑結合免疫療法來治療轉移性攝護腺癌小鼠,發現不只腫瘤體積大大減低,腫瘤轉移情形亦有效減少;進一步分析指出,這些蛋白激酶抑制劑是透過降低 MDSCs 的產生及其癱瘓免疫系統的能力而達到有效抗癌的目的,而背後的機制是這些蛋白激酶抑制劑能降低某些細胞激素的表現,這些細胞激素與促進 MDSCs 的召喚息息相關;最後,進一步利用小鼠模型證實 MDSCs 的數目與具抗癌效果的T細胞數量呈明顯反比。

實驗結果支持作者的想法,免疫療法與 MDSCs 抑制劑的結合比先前的單一療法具更大療效;然而,對於副作用的影響以及是否有最令人棘手的抗藥性問題,作者並未提及。

目前發展的各式癌症療法,似乎仍舊無法避免癌細胞抗藥性的產生,而各式阻斷癌細胞生存的療法,也加速癌細胞的演化;這雞尾酒療法式的概念應用真的能徹底消除癌細胞嗎?這場科學家與癌細胞間的戰爭應該拼個你死我活或者應該握手言和呢? 如侏儸紀公園曾說過 ” Life found a way ! ( 生命自會尋找出路。) ” 或許,將來在癌症治療上若著重於與癌細胞共存,並確保病人的生活品質,直到生命自然死亡,亦不失為一個值得研究的方向。

 

參考資料:

Lu, X., Horner, J. W., Paul, E., Shang, X., Troncoso, P., Deng, P., … DePinho, R. A. (2017). Effective Combinatorial Immunotherapy for Castration Resistant Prostate Cancer. Nature543(7647), 728–732. http://doi.org/10.1038/nature21676

圖片來源:https://www.nature.com/articles/nature21676

撰文│葉意茹

修訂│ 陳毓茹

About the author

葉意茹

凱斯西儲大學藥理研究所博班畢業,現為該校博士後研究員。目前主要研究方向為癌症抗藥性機制。感謝Investigator提供的平台能讓我吸收不同領域的新知。