衰老下的重獲新生：老化細胞對組織修復的作用

細胞衰老（cellular senescence）為一種細胞週期停滯並終止細胞分裂的現象，目前相關研究表明其目的主要和腫瘤抑制（tumor suppression）及老化（aging）有關，雖然具有阻止腫瘤細胞生長的能力，但隨年齡的增加並在許多壓力刺激下，過多的老化細胞堆積也會造成相關生理疾病，像是動脈粥樣硬化（atherosclerosis）及骨關節炎（osteoarthritis）等疾病，而老化細胞的老化相關分泌表現型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）也被認為是造成相關疾病的原因之一。SASP 為老化細胞的分泌表現型，可透過分泌各種可導致發炎現象的細胞激素（cytokines）及趨化因子（chemokines）等物質來促進老化發生 [1]，儘管老化細胞表達的 SASP 會造成發炎及其他負面後果，但也有研究指出在老年個體中，它具有藉由將膠原蛋白降解來防止纖維化產生的方式來幫助組織修復的功能。為了研究此現象，Marco Demaria 為首的跨國團隊便使用可在活體中偵測老化細胞的 p16^INK4a 來研究老化細胞對皮膚損傷的影響及其作用關係，希望能釐清 SASP 在組織修復時扮演的角色 [2]。

為了能在活體中有效觀察並選擇性清除老化細胞，研究團隊便創造 p16^INK4a–3MR（trimodality reporter）老鼠模式來進行研究，並探討老化細胞對皮膚損傷的影響。他們發現，當使用 ganciclovir（GCV）藥物人為清除老化細胞後，在相同天數下和使用磷酸鹽緩衝液 （phosphate buffered saline, PBS） 處理的控制組相比，老鼠的皮膚癒合情形較為緩慢（圖一），表明老化細胞的存在可促進傷口組織癒合。

在確定老化細胞會促進傷口癒合後，研究團隊便分析何種 SASP 具高度表達的趨勢，並發現和血管新生有重要關聯的血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor-A, PDGF-A）及血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）具有明顯表達增加。有趣的是，老化細胞在 PDGF-A 的 PDGF-AA 型中分泌量較高，這和臨床上常用來提高傷口癒合的 PDGF-BB 型不同。在後續分析中，也探討了 PDGF-AA 型的直接影響，發現 PDGF-AA 的存在可使表現平滑肌動蛋白（smooth muscle actin, SMA）的細胞數增加（圖二）。由於 SMA 為肌纖維母細胞（myofibroblast）的生物標記，此結果間接表明 PDGF-AA 具有使非老化纖維母細胞分化為肌纖維母細胞的能力。

 

一般而言，一般老化情形下 SASP 長期存在使其在平衡再生與老化時的角色偏向促進老化以及發炎，因此 SASP 有關的研究大都著重於證明其負面影響，然而其中也讓抑制慢性傷口的 SASP 也被視為成為有潛力的傷口療法 [3]。此研究利用轉基因小鼠模式及皮膚損傷實驗表明SASP 對於急性傷口修復有正面效果，在組織修復中 PDGF-A 的表達具一定的時間性 （time-dependent regulations）。之後也有學者進行相關研究指出[4]，急性傷口短暫接觸 SASP 後，甚至可促進細胞可塑性（cell plasticity）及幹細胞相關生物標記的表達。除了小鼠模式外，在斑馬魚模式中也可發現類似現象[5]，可作為未來 SASP 潛在應用與研究傷口再生的參考。

延伸閱讀：

1. 對抗肌膚老化：先從了解細胞老化機制開始
2. Friend or Foe 癌症形成與細胞衰老
3. 解開老化機制的塊拼圖──早衰症

參考文獻：

1. Coppé, J. P., Desprez, P. Y., Krtolica, A., & Campisi, J. (2010). The Senescence-Associated Secretory Phenotype: The Dark Side of Tumor Suppression. Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease, 5(1), 99–118. https://doi.org/10.1146/annurev-pathol-121808-102144
   
2. Demaria, M., Ohtani, N., Youssef, S. A., Rodier, F., Toussaint, W., Mitchell, J. R., Laberge, R.-M., Vijg, J., Van Steeg, H., Dollé, M. E. T., Hoeijmakers, J. H. J., de Bruin, A., Hara, E., & Campisi, J. (2014). An essential role for senescent cells in optimal wound healing through secretion of pdgf-aa. Developmental Cell, 31(6), 722–733. https://doi.org/10.1016/j.devcel.2014.11.012
3. Wilkinson, H. N., & Hardman, M. J. (2020). Senescence in Wound Repair: Emerging Strategies to Target Chronic Healing Wounds. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 8. https://doi.org/10.3389/fcell.2020.00773
4. Ritschka, B., Storer, M., Mas, A., Heinzmann, F., Ortells, M. C., Morton, J. P., Sansom, O. J., Zender, L., & Keyes, W. M. (2017). The senescence-associated secretory phenotype induces cellular plasticity and tissue regeneration. Genes & Development, 31(2), 172–183. https://doi.org/10.1101/gad.290635.116
5. da Silva‐Álvarez, S., Guerra‐Varela, J., Sobrido‐Cameán, D., Quelle, A., Barreiro‐Iglesias, A., Sánchez, L., & Collado, M. (2019). Cell senescence contributes to tissue regeneration in zebrafish. Aging Cell, 19(1). https://doi.org/10.1111/acel.13052

撰文｜梁文
審稿｜陳帝亢