目前藥物可以分為兩類：小分子藥物（small-molecule drugs）和生物製劑（biologics）。小分子藥物大部分是由化學合成製造且分子量小於 1000 道爾頓（daltons）的化合物，像是阿斯匹靈（aspirin）、紫杉醇（taxol）、嗎啡（morphine）和盤尼西林（penicillin）等。生物製劑則是較大且複雜的分子，並由生物技術製造而成，例如：細胞激素（cytokines）、單株抗體（monoclonal antibody）、荷爾蒙（hormones）或是重組疫苗（recombinant vacccines）等[1]。近年來 FDA 核准的藥物有一半以上是小分子藥物（圖一）。從 2020 年 FDA 核准藥物的統計圖來看，總共 53 種藥物中就有 40 種是屬於小分子藥物，其餘 13 種則是生物製劑（圖二）。
圖一：自 1993 年到 2020 年以來 FDA 核准的藥物。NMEs：新分子藥物（new molecular entities）；BLAs：生物製品許可申請（biologics license applications）。圖片來源：https://doi.org/10.1038/d41573-021-00002-0
圖二：2020年 FDA 核准藥物。圖片來源：https://doi.org/10.1038/d41573-021-00002-0
藥物開發是一段漫長的過程，從藥物發現與研究、臨床前試驗（pre-clinical tests）、三期臨床試驗（clinical trials: phase I, II and III），最後到新藥查驗登記（new drug application, NDA）與上市後監控，這一連串的過程往往都要花費數十年的時間（圖三）。不僅藥物研發時間漫長，開發過程中投入的資金也相當驚人，但最後能成功通過新藥查驗登記的藥物不到 5%，這也是為什麼藥物的價格常常居高不下。因此，如何加速藥物研究與開發與降低藥物開發成本是製藥界必須面對的問題。
圖三：藥物研發流程示意圖。圖片來源：https://doi.org/10.1038/nrd1382
找出與疾病有關的目標蛋白質，進而篩選出能與該蛋白質結合以治療疾病的化合物，是目前藥物開發過程中非常重要的關鍵步驟[4]。隨著科技的進步，為了提升藥物篩選效率，透過電腦虛擬篩選（virtual screening）、高通量篩選 （high-throughput screening, HTS）、片段基礎藥物設計（fragment-based drug design） 和人工智慧（artificial intelligence, AI）等方式，找出具有活性的化合物已經是未來趨勢[5]。
本月將以小分子藥物開發作為主題，介紹電腦虛擬篩選、高通量篩選和蛋白降解藥物（protein degrader）等面向，期望讓讀者了解近期小分子藥物開發的相關技術與發展。
延伸閱讀 | 小分子天然物可望為肝癌帶來一線曙光
延伸閱讀 | 齊心協力對抗癌症：免疫療法與小分子天然物合作促進癌細胞凋亡？
撰文 | 林書岑
審稿 | 張芷榕
參考文獻：
[1] Ngo, H. X., & Garneau-Tsodikova, S. (2018). What are the drugs of the future?. MedChemComm, 9(5), 757–758. https://doi.org/10.1039/c8md90019a[2] Mullard A. (2021). 2020 FDA drug approvals. Nature reviews. Drug discovery, 20(2), 85–90. https://doi.org/10.1038/d41573-021-00002-0
[3] Dickson, M., & Gagnon, J. P. (2004). Key factors in the rising cost of new drug discovery and development. Nature reviews. Drug discovery, 3(5), 417–429. https://doi.org/10.1038/nrd1382
[4] Bunnage, M. E., Gilbert, A. M., Jones, L. H., & Hett, E. C. (2015). Know your target, know your molecule. Nature chemical biology, 11(6), 368–372. https://doi.org/10.1038/nchembio.1813
[5] Lin, X., Li, X., & Lin, X. (2020). A Review on Applications of Computational Methods in Drug Screening and Design. Molecules, 25(6), 1375. https://doi.org/10.3390/molecules25061375
