電腦輔助藥物設計打破缺藥僵局：以熱帶血吸蟲病為例

傳統藥物開發多半是如大海撈針，從茫茫化合物海中逐一試驗以找出適合的潛力藥物，高通量（high throughput）技術的發展縱能加快藥物篩選，但如果能在投入試驗前，事先剔除不適合的化合物，將更直接地降低試驗開發成本，因此電腦輔助藥物設計（Computer-Aided Drug Design, CADD）應運而生。

電腦輔助計透過電腦運算模擬篩選出活性化合物（hit compound），進一步能用於結構修飾、先導化合物（lead compound）的開發，大幅降低後續試驗規模與成本，並加速藥物開發。其主要有兩種方式，一為結構藥物開發法（structure-based drug discovery），另一為配體藥物開發法（ligand-based drug discovery）[1]。結構藥物開發法，顧名思義仰賴結構資訊，需要化合物與目標蛋白的結構，將其逐一嵌合（docking），考慮彼此的物化特性、計算兩者之間的各種分子作用力，綜合評比找出較能與目標蛋白穩定結合的活性化合物，爾後反覆進行結構修飾與嵌合，設計出先導化合物。配體藥物開發法則適用於結構或結合區域未知的目標蛋白，然需要知道不同化合物對該蛋白的抑制能力，以建立構效關係（quantative structure-activity relationship, QSAR）：建立出不同化合物結構與生物活性的關係，進而能找出活化物，再優化其結構與藥物代謝動力學（pharmacokinetics）特性，成為先導化合物。此外，由於運算效能的提升，以系統生物學角度出發的系統藥物開發法也逐步發展而成。

電腦輔助藥物設計已被廣泛運用，近期在對抗 Covid-19 疫情中也有所獻。本將再長期被忽略的熱帶血吸蟲病為例，介紹電腦輔助藥物設計對缺藥窘境的突破。

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熱帶血吸蟲病為 17 種被忽略的熱帶疾病（neglected tropical diseases, NTD）之一，因血吸蟲（Schistosoma）寄生於人體內而造成，透過被帶有蟲卵的排泄物污染的水源傳播，因此盛行於衛生環境欠佳的熱帶地區，目前病例超過九成來自非洲區域。2019 年的估計推算全球至少有 236 萬人需要治療，而僅有不到一半順利得到治療 [2]；此，目前並無可疫苗，藥也僅有 PZQ（praziquantel，吡喹酮）。PZQ 於 1970 年代被成功合成，並被發現能抗寄生蟲而成為熱帶血吸蟲病的核可用藥，但過度倚賴 PZQ 已造成抗藥性，因此亟需額外選擇以對抗血吸蟲病。

透過對熱帶血吸蟲的基因體分析，目前科學家已找出不少對血吸蟲存活至關重要的蛋白作為標靶，如 TGR（thioredoxin glutathione reductase）、HDAC（histone deacetylase）、DHODH（dihydroorotate dehydrogenase）等 [3]，有了目標蛋白就能透過電腦輔助藥物設計找出活性化合物，作為新藥開發的開端，至今也有不少潛力化合物被成功研發。

以 TGR 為例，印度團隊不但開發了能預測不同化合物對目標蛋白抑制能力的模型結合配體合運算，從 PubChem 資料庫中篩選出 10 種針對 TGR 有較好抑制與結合能力的骨架（scaffold）[4]。以巴西為首的另一跨國團隊則進一步擴充 QSAR 為 3D 維度，額外考慮分子中各原子在立體空間的相對位置，找出 2 種以 TGR 為標靶，且證實能抑制曼森氏住血吸蟲（Schistosoma mansoni) 生長的先導化合物 [5]。以 HDAC 為標靶的藥物開發也有所進展，一個德法合作的研究透過配體嵌合找出 8 個活性化合物，輔以活性測試試驗，發現這些化合物對使 HDAC 失活有不一的效力，其中針對抑制力最強的 J1036，再以共結晶證實了其與 HDAC 的結合 [6]。對缺乏治療用藥的熱帶血吸蟲病而言，電腦輔助藥物設計大幅增加了潛在新藥的開發方向，同時也提供化合物與目標蛋白之間作用的更多細節描述（作用位點、交互作用力、氫鍵等），有助於更進一步的藥物設計與機制了解。

電腦輔助藥物設計透過模擬運算事先找到並設計出先導化合物，以降低實驗成本，唯其確實尚需後續細胞與動物試驗作為功效驗證，但電腦運算的輔助不啻是對漫長藥物開發過程中的一大助益，也會是越發受重視的開發策略之一。

撰文｜黃云宣
審稿｜張芷榕

參考文獻：
[1] Ng, N. (2015). Drugs: From discovery to approval (Thrid). John Wiley & Sons.
[2] WHO 報告：熱帶血蟲病 https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/schistosomiasis
[3] de Oliveira Viana, J., Scotti, M. T., & Scotti, L. (2020). Computer-Aided Drug Design for the Identification of Novel Antischistosomal Compounds. Methods in molecular biology (Clifton, N.J.), 2151, 9–26. https://doi.org/10.1007/978-1-0716-0635-3_2
[4] Gaba, S., Jamal, S., Open Source Drug Discovery Consortium, & Scaria, V. (2014). Cheminformatics models for inhibitors of Schistosoma mansoni thioredoxin glutathione reductase. TheScientificWorldJournal, 2014, 957107. https://doi.org/10.1155/2014/957107
[5] Melo-Filho, C. C., Dantas, R. F., Braga, R. C., Neves, B. J., Senger, M. R., Valente, W. C., Rezende-Neto, J. M., Chaves, W. T., Muratov, E. N., Paveley, R. A., Furnham, N., Kamentsky, L., Carpenter, A. E., Silva-Junior, F. P., & Andrade, C. H. (2016). QSAR-Driven Discovery of Novel Chemical Scaffolds Active against Schistosoma mansoni. Journal of chemical information and modeling, 56(7), 1357–1372. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.6b00055
[6] Simoben, C. V., Robaa, D., Chakrabarti, A., Schmidtkunz, K., Marek, M., Lancelot, J., Kannan, S., Melesina, J., Shaik, T. B., Pierce, R. J., Romier, C., Jung, M., & Sippl, W. (2018). A Novel Class of Schistosoma mansoni Histone Deacetylase 8 (HDAC8) Inhibitors Identified by Structure-Based Virtual Screening and In Vitro Testing. Molecules (Basel, Switzerland), 23(3), 566. https://doi.org/10.3390/molecules23030566