電腦輔助藥物設計打破缺藥僵局：以熱帶血吸蟲病為例

傳統藥物開發多半是如大海撈針，從茫茫化合物海中逐一試驗以找出適合的潛力藥物，高通量（high throughput）技術的發展縱能加快藥物篩選，但如果能在投入試驗前，事先剔除不適合的化合物，將更直接地降低試驗開發成本，因此電腦輔助藥物設計（Computer-Aided Drug Design, CADD）應運而生。

電腦輔助藥物設計透過電腦運算模擬篩選出活性化合物（hit compound），進一步能用於結構修飾、先導化合物（lead compound）的開發，大幅降低後續試驗規模與成本，並加速藥物開發。其主要有兩種方式，一為結構藥物開發法（structure-based drug discovery），另一為配體藥物開發法（ligand-based drug discovery）[1]。結構藥物開發法，顧名思義仰賴結構資訊，需要化合物與目標蛋白的結構，將其逐一嵌合（docking），考慮彼此的物化特性、計算兩者之間的各種分子作用力，綜合評比找出較能與目標蛋白穩定結合的活性化合物，爾後反覆進行結構修飾與嵌合，設計出先導化合物。配體藥物開發法則適用於結構或結合區域未知的目標蛋白，然需要知道不同化合物對該蛋白的抑制能力，以建立構效關係（quantative structure-activity relationship, QSAR）：建立出不同化合物結構與生物活性的關係，進而能找出活性化合物，再優化其結構與藥物代謝動力學（pharmacokinetics）特性，成為先導化合物。此外，由於運算效能的提升，以系統生物學角度出發的系統藥物開發法也逐步發展而成。

電腦輔助藥物設計已被廣泛運用，近期在對抗 Covid-19 疫情中也有所貢獻。本文將再以長期被忽略的熱帶血吸蟲病為例，介紹電腦輔助藥物設計對缺藥窘境的突破。

延伸閱讀｜電腦選的啦 ! 利用模擬篩選新冠狀病毒潛在治療藥物
延伸閱讀｜電腦選的潛力藥物－藥物網絡分析以尋找 2019-新型冠狀病毒解藥
延伸閱讀｜類風濕關節炎藥物 Baricitinib 加入新冠療法戰場

熱帶血吸蟲病為 17 種被忽略的熱帶疾病（neglected tropical diseases, NTD）之一，因血吸蟲（Schistosoma）寄生於人體內而造成，透過被帶有蟲卵的排泄物污染的水源傳播，因此盛行於衛生環境欠佳的熱帶地區，目前病例超過九成來自非洲區域。2019 年的估計推算全球至少有 236 萬人需要治療，而僅有不到一半順利得到治療 [2]；此外，目前並無可用疫苗，用藥也僅有 PZQ（praziquantel，吡喹酮）。PZQ 於 1970 年代被成功合成，並被發現能抗寄生蟲而成為熱帶血吸蟲病的核可用藥，但過度倚賴 PZQ 已造成抗藥性，因此亟需額外選擇以對抗血吸蟲病。

透過對熱帶血吸蟲的基因體分析，目前科學家已找出不少對血吸蟲存活至關重要的蛋白作為標靶，如 TGR（thioredoxin glutathione reductase）、HDAC（histone deacetylase）、DHODH（dihydroorotate dehydrogenase）等 [3]，有了目標蛋白就能透過電腦輔助藥物設計找出活性化合物，作為新藥開發的開端，至今也有不少潛力化合物被成功研發。

以 TGR 為例，印度團隊不但開發了能預測不同化合物對目標蛋白抑制能力的模型，結合配體嵌合運算，從 PubChem 資料庫中篩選出 10 種針對 TGR 有較好抑制與結合能力的骨架（scaffold）[4]。以巴西為首的另一跨國團隊則進一步擴充 QSAR 為 3D 維度，額外考慮分子中各原子在立體空間的相對位置，找出 2 種以 TGR 為標靶，且證實能抑制曼森氏住血吸蟲（Schistosoma mansoni) 生長的先導化合物 [5]。以 HDAC 為標靶的藥物開發也有所進展，一個德法合作的研究透過配體嵌合找出 8 個活性化合物，輔以活性測試試驗，發現這些化合物對使 HDAC 失活有不一的效力，其中針對抑制力最強的 J1036，再以共結晶證實了其與 HDAC 的結合 [6]。對缺乏治療用藥的熱帶血吸蟲病而言，電腦輔助藥物設計大幅增加了潛在新藥的開發方向，同時也提供化合物與目標蛋白之間作用的更多細節描述（作用位點、交互作用力、氫鍵等），有助於更進一步的藥物設計與機制了解。

電腦輔助藥物設計透過模擬運算事先找到並設計出先導化合物，以降低實驗成本，唯其確實尚需後續細胞與動物試驗作為功效驗證，但電腦運算的輔助不啻是對漫長藥物開發過程中的一大助益，也會是越發受重視的開發策略之一。

撰文｜黃云宣
審稿｜張芷榕

參考文獻：
[1] Ng, N. (2015). Drugs: From discovery to approval (Thrid). John Wiley & Sons.
[2] WHO 報告：熱帶血吸蟲病 https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/schistosomiasis
[3] de Oliveira Viana, J., Scotti, M. T., & Scotti, L. (2020). Computer-Aided Drug Design for the Identification of Novel Antischistosomal Compounds. Methods in molecular biology (Clifton, N.J.), 2151, 9–26. https://doi.org/10.1007/978-1-0716-0635-3_2
[4] Gaba, S., Jamal, S., Open Source Drug Discovery Consortium, & Scaria, V. (2014). Cheminformatics models for inhibitors of Schistosoma mansoni thioredoxin glutathione reductase. TheScientificWorldJournal, 2014, 957107. https://doi.org/10.1155/2014/957107
[5] Melo-Filho, C. C., Dantas, R. F., Braga, R. C., Neves, B. J., Senger, M. R., Valente, W. C., Rezende-Neto, J. M., Chaves, W. T., Muratov, E. N., Paveley, R. A., Furnham, N., Kamentsky, L., Carpenter, A. E., Silva-Junior, F. P., & Andrade, C. H. (2016). QSAR-Driven Discovery of Novel Chemical Scaffolds Active against Schistosoma mansoni. Journal of chemical information and modeling, 56(7), 1357–1372. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.6b00055
[6] Simoben, C. V., Robaa, D., Chakrabarti, A., Schmidtkunz, K., Marek, M., Lancelot, J., Kannan, S., Melesina, J., Shaik, T. B., Pierce, R. J., Romier, C., Jung, M., & Sippl, W. (2018). A Novel Class of Schistosoma mansoni Histone Deacetylase 8 (HDAC8) Inhibitors Identified by Structure-Based Virtual Screening and In Vitro Testing. Molecules (Basel, Switzerland), 23(3), 566. https://doi.org/10.3390/molecules23030566