#NEWS 免疫力傳承──哺乳類非專一性免疫的遺傳

免疫系統是生物體內的保衛系統，不僅負責排除外來的病原體，也負責維持組織中的恆定性。免疫系統經常被分為兩個部分討論：具有病原體專一性的後天性免疫（adaptive immunity）及不具專一性的先天性免疫（innate immunity）。先天性免疫通常被認為是快速但不具記憶性的第一線防禦系統。然而，近年的研究顯示先天性免疫細胞如單核球（monocyte）或是巨噬細胞（macropahage）能在清除前一次，於第二次感染時能更快速地啟動發炎機制。這個不具專一性的現象被形容是先天性免疫的「訓練（training）」。

卡介苗研究

早在一九三○年代就有醫師描述卡介苗提供的非專一性的保護力。時值卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vaccine）推廣的年代，當時瑞典的醫生 Dr. Carl Näslund 就發現有施打卡介苗的小孩在四年的追蹤期內有較少的細菌感染，而且該現象不限於卡介苗針對的肺炎感染^{[1, 2]}。直到今日，大型的公共衛生研究也發現施打卡介苗能降低孩童的整體死亡率 ^[3]。為了證明卡介苗提供的非專一性保護力，荷蘭奈梅亨大學（Radboud University Nijmegen）的 Dr. Mihai Netea 團隊^[4] 於成人施打卡介苗或是安慰劑後，以追加施打減毒的黃熱病疫苗（yellow fever vaccine）的方式測試免疫系統的功能。觀察血液中黃熱病毒的含量，顯示預先施打卡介苗的成人能更好的控制黃熱病毒數量，而先施打安慰劑的組別在第五天時仍有較多的黃熱病毒量。同樣的現象也見於老年人，老年人在施打卡介苗後一年的追蹤期中有較少的病毒感染^[5]。

圖一、卡介苗施打後的個體有較少的黃熱病毒量。圖片來源：https://doi.org/10.1136/bmj.i5170

訓練與觀遺傳

訓練的記憶機制源自於先天性免疫細胞的表觀遺傳修飾（epignetic modification）。初次感染時，免疫細胞為了啟動發炎反應，相關的基因會產生組蛋白甲基化（histone methylation）及乙醯化（histone acetylation），使染色質展開並表現發炎基因。當發炎褪去，一切回到平靜，免疫細胞的部分組蛋白修飾卻會被留下，以便下一次更快的啟動基因表現^{[6, 7]}。好比為一本書插上書籤，能在下一次更快的找到內容開啟。更有趣的是，表觀遺傳修飾所致的訓練機制並不限於免疫細胞，類似的變化也可見於骨髓幹細胞 ^[8]。

延伸閱讀｜組蛋白乳酸化－推動發炎性巨噬細胞趨向組織修復性

圖二、訓練機制使先天性免疫細胞能對第二次感染反應更強。圖片來源：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aaf1098

植物、昆蟲、哺乳類

訓練機制也可見於昆蟲或是植物。植物的訓練機制稱為系統性後天抗性（systemic acquired resistance）；而昆蟲稱為預先啟動（priming）。值得一提的是，在昆蟲的研究中發現，當昆蟲遭受病原體感染時，不僅體內會產生抗菌反應，其精卵也會出現相關的表觀遺傳修飾，以協助後代對抗病原菌^[9]。這樣的現象使人不禁聯想到，訓練機制的遺傳是否也可能在哺乳類中發生？

保護力傳承

為了探討免疫訓練機制遺傳的可能，Dr. Mihai Netea 的團隊^[10] 將親代公鼠（F0）感染白色念珠菌（Candida albicans），而後將其未感染的第一子代公鼠（F1）感染大腸桿菌。結果顯示親代曾被感染的子代（F1 exposed）能更快的清除大腸桿菌感染。更仔細分析後可以發現，親代曾被感染的子代小鼠有更多的免疫細胞浸潤與更強烈的發炎反應。不僅如此，其骨髓幹細胞亦有分化為單核球或是顆粒球（granulocyte）的傾向研也發現當親代小鼠（F0）感染白色念珠菌後，即便第一子代（F1）未曾感染，第二子代（F2）也能擁有類似的保護力，而且該保護力並不受性別影響。

為了排除環境因素如共生菌、哺乳環境等的影響，該遺傳實驗也在另外一個研究機構重複進行，並將當親代的感染改為酵母聚糖（zymosan）刺激，而子代的病原體感染改為李斯特菌（Listeria monocytogenes）時，發現在實驗中無論親代的感染為何，都可能為子代提供非專一性的保護力，但其他的病原體是否有類似效果仍需要進一步的研究。

子代保護力的來源

若對親代感染後第一子代的骨髓進行分析，可以發現子代的骨髓幹細胞更傾向於單核球與顆粒球的分化，也更具有發炎基因表現的潛力。轉錄體及染色質開放性定序（Assay for Transposase Accessible Chromatin sequencing, ATAC-seq）分析顯示，親代的感染使子代的骨髓幹細胞具有與未感染子代不同區域的開放性染色質（accessibile DNA），而這可能是感染後子代免疫保護力提升的原因。為了研究保護力隔代遺傳的機制，研究團隊對感染後代的子進行分析，也發現親代的感染經驗使精子中核酸甲基化（DNA methylation）造成差異，可能進一步將差異遺傳至新個體。

綜合而言，本篇研究首次發表了哺乳類非專一性免疫力的拉馬克遺傳 [註]，也強調跨代表觀遺傳的重要性。隔代保護力的表觀遺傳學機制仍需更多的研究印證，而骨髓幹細胞及精子或卵細胞面臨感染威脅時的改變更開啟了全新的研究可能。另外，當疫情爆發，訓練機制的短期免疫增強效果也許有機會提供額外的保護力，為疫苗開發前的空窗期降低嚴重感染的風險。

[註] 拉馬遺傳：天性狀的遺傳

參考文獻：

Näslund, C. (1932). Resultats des experiences de vaccination par le BCG poursuivies dans le Norrbotten (Suède)(Septembre 1927–Décembre 1931). Vaccination Preventative de Tuberculose, Rapports et Documents. Paris: Institut Pasteur.
Schaltz-Buchholzer, F., Sørensen, M. K., Benn, C. S., & Aaby, P. (2021). The introduction of BCG vaccination to neonates in Northern Sweden, 1927–31: Re-analysis of historical data to understand the lower mortality among BCG-vaccinated children. Vaccine. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2021.06.006
Higgins, J. P., Soares-Weiser, K., López-López, J. A., Kakourou, A., Chaplin, K., Christensen, H., Martin, N. K., Sterne, J. A., & Reingold, A. L. (2016). Association of BCG, DTP, and measles containing vaccines with childhood mortality: Systematic review. BMJ, i5170. https://doi.org/10.1136/bmj.i5170
Arts, R. J., Moorlag, S. J., Novakovic, B., Li, Y., Wang, S., Oosting, M., Kumar, V., Xavier, R. J., Wijmenga, C., Joosten, L. A., Reusken, C. B., Benn, C. S., Aaby, P., Koopmans, M. P., Stunnenberg, H. G., Van Crevel, R., & Netea, M. G. (2018). BCG vaccination protects against experimental viral infection in humans through the induction of cytokines associated with trained immunity. Cell Host & Microbe, 23(1), 89-100.e5. https://doi.org/10.1016/j.chom.2017.12.010
Giamarellos-Bourboulis, E. J., Tsilika, M., Moorlag, S., Antonakos, N., Kotsaki, A., Domínguez-Andrés, J., Kyriazopoulou, E., Gkavogianni, T., Adami, M., Damoraki, G., Koufargyris, P., Karageorgos, A., Bolanou, A., Koenen, H., Van Crevel, R., Droggiti, D., Renieris, G., Papadopoulos, A., & Netea, M. G. (2020). Activate: Randomized clinical trial of BCG vaccination against infection in the elderly. Cell, 183(2), 315-323.e9. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.051
Netea, M. G., Joosten, L. A., Latz, E., Mills, K. H., Natoli, G., Stunnenberg, H. G., O’Neill, L. A., & Xavier, R. J. (2016). Trained immunity: A program of innate immune memory in health and disease. Science, 352(6284). https://doi.org/10.1126/science.aaf1098
Saeed, S., Quintin, J., Kerstens, H. H., Rao, N. A., Aghajanirefah, A., Matarese, F., Cheng, S., Ratter, J., Berentsen, K., Van der Ent, M. A., Sharifi, N., Janssen-Megens, E. M., Ter Huurne, M., Mandoli, A., van Schaik, T., Ng, A., Burden, F., Downes, K., Frontini, M., … Stunnenberg, H. G. (2014). Epigenetic programming of monocyte-to-macrophage differentiation and trained innate immunity. Science, 345(6204). https://doi.org/10.1126/science.1251086
Cirovic, B., De Bree, L. C., Groh, L., Blok, B. A., Chan, J., Van der Velden, W. J., Bremmers, M., Van Crevel, R., Händler, K., Picelli, S., Schulte-Schrepping, J., Klee, K., Oosting, M., Koeken, V. A., van Ingen, J., Li, Y., Benn, C. S., Schultze, J. L., Joosten, L. A., … Schlitzer, A. (2020). BCG vaccination in humans elicits trained immunity via the hematopoietic progenitor compartment. Cell Host & Microbe, 28(2), 322-334.e5. https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.05.014
Vilcinskas, A. (2021). Mechanisms of transgenerational immune priming in insects. Developmental & Comparative Immunology, 124, 104205. https://doi.org/10.1016/j.dci.2021.104205
Katzmarski, N., Domínguez-Andrés, J., Cirovic, B., Renieris, G., Ciarlo, E., Le Roy, D., Lepikhov, K., Kattler, K., Gasparoni, G., Händler, K., Theis, H., Beyer, M., Van der Meer, J. W., Joosten, L. A., Walter, J., Schultze, J. L., Roger, T., Giamarellos-Bourboulis, E. J., Schlitzer, A., … Netea, M. G. (2021). Transmission of trained immunity and heterologous resistance to infections across generations. Nature Immunology, 22(11), 1382-1390. https://doi.org/10.1038/s41590-021-01052-7