十二月主題：幹細胞與組織工程

幹細胞是具有自我更新 (self-renewal) 與分化 (differentiation) 等性質的特殊細胞，從生命起始的精卵細胞、胚胎發育到成體器官的修復再生，都與幹細胞研究有所關聯。鑒於幹細胞相關領域的廣泛性，本月份小新聞將分為兩個部分進行介紹。

【第一部分: 幹細胞、類器官與發育生物學】

在生醫研究上，科學家總希望能釐清生物活體內 (in vivo) 的作用機制，然而因為倫理與技術上的限制，研究上極為不易。為此，科學家借鑒了在軟體、機械等領域的逆向工程 (reverse engineering) 概念，嘗試去解析複雜的生物體內系統，並利用幹細胞技術建立人工的體外 (in vitro) 系統，進而去模擬、重現體內的環境狀態與作用機制 [1]。

在生殖醫學相關研究領域中，利用幹細胞技術發展而出的體外配子生成技術 (in vitro gametogenesis, IVG) 便是其中一項重要的突破。科學家藉由模擬體內生殖細胞發育的機制，利用多功能幹細胞 (pluripotent stem cell) 的分化能力，製備出多種不同類型的細胞，成功在體外建立出卵子生成 (oogenesis) 與精子生成 (spermatogenesis) 的人工系統；在小鼠動物模型中，也已經可以成功產出具功能性的精子與卵子，並能受精產出有生育能力的後代 [2]。

圖片說明：體外配子生成技術 (in vitro gametogenesis, IVG) 的研究發展進程。
圖片來源：10.1126/science.aaz6830

對於發育生物學而言，胚胎形成 (embryogenesis) 的體內研究亦是有著許多限制，因此科學家也嘗試著要在體外建立人工胚胎。然而胚胎發育的動態過程極為複雜，具有多個不同的胚胎期 (embryonic stage)，科學家也嘗試利用不同方法建立出對應各階段的人工類胚胎結構。除了運用胚胎幹細胞 (embryonic stem cells, ESCs) 之外，胚外幹細胞 (extraembryonic stem cells) 也被引入以建立更接近原始胚胎的組織結構，以期能更深入的探討相關機制 [3]。

延伸閱讀｜發育生物學 (Developmental Biology) 專題

圖片說明：對應不同胚胎期的小鼠與人類幹細胞胚胎模型。
圖片來源：10.1126/science.aax0164
_{ESCs, embryonic stem cells 胚胎幹細胞;}
_{TSCs, trophoblast stem cells 滋胚層幹細胞;}
_{XEN cells, extraembryonic endoderm stem cells 胚外內胚層幹細胞}

除了胚胎發育之外，器官形成 (organogenesis) 也是幹細胞領域的一大重點。為了研究器官生成機制和相關的病理生理學 (pathophysiology)，許多科學家投入於建立體外的類器官 (organoid) 的相關研究。隨著研究進展，類器官研究也從一開始的單一器官，到近年來漸漸跨入多器官系統的探討 [4]。而為了設計出更精確可控且具有生理功能的複雜器官，並解決類器官異質性 (heterogeneity) 不易標準化 (standardization) 大量生產的問題，生物工程 (bioengineering) 和自動化方法的協助就顯得不可或缺 [5, 6]。

圖片說明：類器官 (Organoid) 的形成類似於體內的發育過程，需對分化與自組織有相應的調控，不同於進行無序分化所產生的畸胎瘤 (teratoma)；而利用生物工程方法則可進一步對類器官進行調控引導。圖片來源：10.1016/j.stem.2015.12.005

【第二部分: 組織工程學】

隨著幹細胞研究如火如荼的進行，有效利用幹細胞並幫助人體修復受損的組織、器官似乎是個可行的方法，美國生物工程學家 Robert Langer 教授便於 1993 年發表的論文對組織工程學進行了定義 [7]。組織工程學為一跨領域的學門，需要從事基礎與應用研究的人員同心協力合作，包含細胞與微環境的交互作用、生物材料的設計與合成及製造技術的開發等層面，為了能在體外進行幹細胞的培養與生長以利後續的移植，如何設計具有高度生物相容性的生物材料便是重要的課題。

在眾多生物材料中，水凝膠 (hydrogel) 便是一個極具吸引力的材料 [8]。水凝膠主要由親水性高分子所構成，可透過交聯作用 (cross-link) 形成三維網狀結構並容納大量的水或其他液體，由於此特性，除了一般高分子合成與生物相容性研究外，更有科學家嘗試利用此材料來模擬細胞外基質 (ECM) 來進行相關研究 [9]，類器官研究便是一例 [10]，近年來隨著 3D 列印技術的革新，也有許多使用水凝膠進行生物列印 (bioprinting) 的研究出現 [11]，對相關臨床移植、治療方法的開發提供了新方法。本月的小新聞選文在組織工程部分有數篇和水凝膠有關的研究，將介紹如何利用此材料進行幹細胞的生長、釋放與行為研究。

圖片說明: 混合細胞與水凝膠的生物材料，透過許多交聯方法並結合3D列印技術衍生出的製造應用技術-生物列印。圖片來源: 10.1021/cr000108x

延伸閱讀｜類器官的研究發展與應用
延伸閱讀｜以肝臟細胞培養出肝臟類器官
延伸閱讀｜胃部類器官 – 模擬疾病與發育

參考文獻：

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Saitou, M., & Hayashi, K. (2021). Mammalian in vitro gametogenesis. Science, 374(6563). https://doi.org/10.1126/science.aaz6830
Shahbazi, M. N., Siggia, E. D., & Zernicka-Goetz, M. (2019). Self-organization of stem cells into embryos: A window on early mammalian development. Science, 364(6444), 948-951. https://doi.org/10.1126/science.aax0164
Koike, H., Iwasawa, K., Ouchi, R., Maezawa, M., Giesbrecht, K., Saiki, N., … Takebe, T. (2019). Modelling human hepato-biliary-pancreatic organogenesis from the foregut–midgut boundary. Nature, 574(7776), 112-116. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1598-0
Yin, X., Mead, B. E., Safaee, H., Langer, R., Karp, J. M., & Levy, O. (2016). Engineering Stem Cell Organoids. Cell stem cell, 18(1), 25–38. https://doi.org/10.1016/j.stem.2015.12.005
Brassard, J. A., & Lutolf, M. P. (2019). Engineering stem cell self-organization to build better Organoids. Cell Stem Cell, 24(6), 860-876. https://doi.org/10.1016/j.stem.2019.05.005m
Langer, R., & Vacanti, J. P. (1993). Tissue Engineering. Science, 260(5110), 920–926. https://doi.org/10.1126/science.8493529
Lee, K. Y., & Mooney, D. J. (2001). Hydrogels for Tissue Engineering. Chemical Reviews, 101(7), 1869–1880. https://doi.org/10.1021/cr000108x
Geckil, H., Xu, F., Zhang, X., Moon, S., & Demirci, U. (2010). Engineering hydrogels as extracellular matrix mimics. Nanomedicine, 5(3), 469–484. https://doi.org/10.2217/nnm.10.12
Giobbe, G. G., Crowley, C., Luni, C., Campinoti, S., Khedr, M., Kretzschmar, K., de Santis, M. M., Zambaiti, E., Michielin, F., Meran, L., Hu, Q., van Son, G., Urbani, L., Manfredi, A., Giomo, M., Eaton, S., Cacchiarelli, D., Li, V. S. W., Clevers, H., . . . de Coppi, P. (2019). Extracellular matrix hydrogel derived from decellularized tissues enables endodermal organoid culture. Nature Communications, 10(1). https://doi.org/10.1038/s41467-019-13605-4
Unagolla, J. M., & Jayasuriya, A. C. (2020). Hydrogel-based 3D bioprinting: A comprehensive review on cell-laden hydrogels, bioink formulations, and future perspectives. Applied Materials Today, 18, 100479. https://doi.org/10.1016/j.apmt.2019.100479