2021 年 9 月回顧：細胞衰老與老化主題月

老化是生物體隨著時間，逐漸失去組織或器官功能的動態過程。當細胞接受到外源或內生性的刺激，包含漸進式端粒縮短 （telomere shortening）、致癌基因活化（oncogene activation）、放射線、氧化與基因毒性壓力（oxidative and genotoxic stress）、粒線體失能（mitochondrial dysfunction）、發炎或化療藥物（chemotherapeutic agents）之毒性等，其引發了穩定的細胞週期停滯（cell cycle arrest），稱為細胞衰老（cellular senescence）。老化細胞會分泌一些與衰老相關的蛋白質，此現象稱為衰老相關分泌表現型（senescence-associated secretory phenotype; SASP)，與老化相關的機制研究多與SASP有關。除了老化的機制外，老化對生物體的影響，以及如何因應老化，也是老化研究觸及的內容。現在，讓我們一起透過本文回顧 2021 年 9 月所收錄的老化相關研究吧！

老化、發炎與免疫系統功能改變的關聯性

免疫系統作為生物體最精密的防禦系統，其老化勢必衝擊生物體對外來病原或異常細胞的清除能力。免疫器官中，皮膚為抵抗外來病原的第一道物理性屏障。當皮膚老化時，與細胞凋亡、細胞激素調節的發炎相關基因表現量會上升，而參與上皮細胞分與相關基因表現量則會下降 [1]。由此可知，老化過程將伴隨慢性發炎的增加和細胞自我更新的減少。 

在先天免疫（innate immune）的機制中，巨噬細胞（macrophage）負責吞噬病原體，並可分泌細胞激素誘導發炎反應，而老化細胞所分泌的 SASP 相關蛋白可誘發組織常駐性巨噬細胞（tissue-resident macropahge）的增生與發炎反應 [2]。巨噬細胞除了吞噬病原外，同時身兼抗原呈現細胞（antigen presenting cell; APC）的身份，巨噬細胞透過其吞噬的病原片段可活化 T 細胞，以利後天免疫（adaptive immune）反應的進行。當初始 CD8+ T 細胞（naïve CD8+ T cell）逐步分化為類老化效應 T 細胞（senescent-like effector T cell）時，T 細胞受體所介導的訊息傳導與細胞增生能力將下降，但同時類老化的 CD8+ T 細胞有較的殺能，此現象可能有助於維持高齡個體的免疫功能 [3]。

綜合這些研究結果，老化過程會伴隨細胞增生能力的減弱，發炎反應的增強，同時免疫細胞的活性或功能也會發生改變，而免疫細胞數量下降和免疫功能異常，被指出與 DNA 修復功能相關的基因 Ercc1 的缺失有關，且此基因的缺陷更牽動著全身器官的老化現象 [4]。

老化對神經系統的影響

老化的過程也會影響運動功能，帕金森氏症（Parkinson’s disease）即是一型的運動經退性疾。體內過多或異常蛋白可經過泛素化（ubiquitination）的修飾，再由蛋白酶體（proteasome）清除。當負責泛素化的蛋白質 Parkin 缺失時，老化細胞中的粒線體呈碎片化（fragmentation），且負責掌管運動功能的大腦黑質緻密部中區（center area of substantia nigra pars compacta，SNcc）出現多巴胺神經細胞（dopaminergic neuron）數量減少，該研究暗示，粒線體功能異常，可能與帕金森氏症的病理機制有關 [5]。

對抗老化的策略

老化為不可避免的生命歷程，因此，如何對抗因老化產生的問題，如免疫力低下，並提升老化過程中的生活品質，儼然成為迎接老化來臨的關鍵課題。清除老化細胞是對抗老化的新穎策略，可透過藥物或免疫法來執。透過化細胞溶解藥物 ( senolytic drug )，可專一性誘導老化細胞產生凋亡 ( apoptosis )，同時可減少 SASP，或許有望減輕高齡族群受新冠病毒感染造成的重症，並提高存活率 [6]。由於老化細胞會高度表現一些 SASP 相關蛋白，因此可透過 T 細胞針對 SASP 進行專一性的胞殺作用，如針對尿激酶型血纖維蛋白溶解酶原活化因子受體（urokinase plasminogen activator receptor, uPAR）。具 uPAR 專一性的 T 細胞療法 （uPAR-specific CAR T-cell therapy）可有效清除不同機制誘導生成的老化細胞，包含致癌基因誘導型、化療藥物治療誘導型與培養誘導型 [7]。除了清除老化細胞，研究也發現將年長果蠅與年輕果蠅混居，讓年長果蠅接收年輕果蠅身上散發的費洛蒙，可延長年長果蠅的壽命，並增強其運動力及提高細胞自噬關的蛋白表現，因此該研究為近年來政府推動的青銀共居模式提供了科學證據 [8]。 

急性與慢性老化的角色

一般提到老化時，SASP 角色多偏向促進老化與發炎反應，因此研究也多著重於 SASP 的負面角色，然而 SASP 也包含一些與幫助組織修復的蛋白，如上段提及的uPAR，主要負責協調胞外基質（extracellular matrix; ECM）降解，是纖維溶解（fibrinolysis）及參與傷口癒合重要的機制 [7]。研究發現，老化細胞高度表現的血小板衍生生長因子 A（platelet-derived growth factor-A; PDGF-A）對於急性傷口修復具正面效果 [9]。事實上，暫時性的老化可在組織損傷後促進基質沉積物（matrix deposion）的清除 [10]，並預防過度的纖維 [11] ，然而性老化則與維化疾病有關 [12] 。因此，透過急性與慢性老化的在組織修復上扮演著不同的角色研究，可能有助於我們了解組織在正常與病態情況下如何進行傷口癒合（圖一）[13]，並運用於傷口治療的發展。

老化為生命旅程進入終點前的漸進式過程，透過了解老化的機制、老化造成的影響，以及如何減緩老化帶來衝擊，可幫助我們這個無法避免過程做好準備期待未來有更多的研究發現，能讓我們以正向的心態與更健康的方式迎接老化的來臨。

參考文獻：

1. 對抗肌膚老化：先從了解細胞老化機制開始
2. 巨噬細胞主導老化組織 NAD 的減少與發炎反應
3. 承載高齡疾病風險：Sestrins 對老化 T 細胞的調控
4. 避免免疫細胞及器官老化的關鍵因子：Ercc1
5. 帕森氏症分子機制能性？—— 粒線體與 Parkin 蛋白
6. 殺死老化細胞來減輕新冠病毒重症的可能性
7. 免疫療法的新應用：對抗老化的 CAR T 細胞療法
8. 混齡共生是健康老化的最佳解方
9. 衰老下的重獲新生：老化細胞對組織修復的作用
10. Demaria, M., Ohtani, N., Youssef, S. A., Rodier, F., Toussaint, W., Mitchell, J. R., et al. (2014). An essential role for senescent cells in optimal wound healing through secretion of PDGF-AA. Dev. Cell 31, 722–733. 
11. Jun, J.-I., and Lau, L. F. (2010). The matricellular protein CCN1 induces fibroblast senescence and restricts fibrosis in cutaneous wound healing. Nat. Cell Biol. 12, 676–685. 
12. Yanai, H., Shteinberg, A., Porat, Z., Budovsky, A., Braiman, A., Ziesche, R., et al. (2015). Cellular senescence-like features of lung fibroblasts derived from idiopathic pulmonary fibrosis patients. Aging 7, 664–672.
13. Wilkinson, H. N., & Hardman, M. J. (2020). Senescence in Wound Repair: Emerging Strategies to Target Chronic Healing Wounds. Front. Cell. Dev. Biol. 8, 773.

關鍵字：老化、細胞衰老與老化主題月、回顧月、2021 回顧

撰文｜劉姿婷
審稿｜黃云宣、陳品萱