2021 年 9 月回顧：細胞衰老與老化主題月

老化是生物體隨著時間，逐漸失去組織或器官功能的動態過程。當細胞接受到外源或內生性的刺激，包含漸進式端粒縮短（telomere shortening）、致癌基因活化（oncogene activation）、放射線、氧化與基因毒性壓力（oxidative and genotoxic stress）、粒線體失能（mitochondrial dysfunction）、發炎或化療藥物（chemotherapeutic agents）之毒性等，其引發了穩定的細胞週期停滯（cell cycle arrest），稱為細胞衰老（cellular senescence）。老化細胞會分泌一些與衰老相關的蛋白質，此現象稱為衰老相關分泌表現型（senescence-associated secretory phenotype; SASP)，與老化相關的機制研究多與SASP有關。除了老化的機制外，老化對生物體的影響，以及如何因應老化，也是老化研究觸及的內容。現在，讓我們一起透過本文回顧 2021 年 9 月所收錄的老化相關研究吧！

老化、發炎與免疫系統功能改變的關聯性

免疫系統作為生物體最精密的防禦系統，其老化勢必衝擊生物體對外來病原或異常細胞的清除能力。免疫器官中，皮膚為抵抗外來病原的第一道物理性屏障。當皮膚老化時，與細胞凋亡、細胞激素調節的發炎相關基因表現量會上升，而參與上皮細胞分化與增生的相關基因表現量則會下降 [1]。由此可知，老化過程將伴隨慢性發炎的增加和細胞自我更新的減少。

在先天免疫（innate immune）的機制中，巨噬細胞（macrophage）負責吞噬病原體，並可分泌細胞激素誘導發炎反應，而老化細胞所分泌的 SASP 相關蛋白可誘發組織常駐性巨噬細胞（tissue-resident macropahge）的增生與發炎反應 [2]。巨噬細胞除了吞噬病原外，同時身兼抗原呈現細胞（antigen presenting cell; APC）的身份，巨噬細胞透過其吞噬的病原片段可活化 T 細胞，以利後天免疫（adaptive immune）反應的進行。當初始 CD8+ T 細胞（naïve CD8+ T cell）逐步分化為類老化效應 T 細胞（senescent-like effector T cell）時，T 細胞受體所介導的訊息傳導與細胞增生能力將下降，但同時類老化的 CD8+ T 細胞具有較強的胞殺功能，此現象可能有助於維持高齡個體的免疫功能 [3]。

綜合這些研究結果，老化過程會伴隨細胞增生能力的減弱，發炎反應的增強，同時免疫細胞的活性或功能也會發生改變，而免疫細胞數量下降和免疫功能異常，被指出與 DNA 修復功能相關的基因 Ercc1 的缺失有關，且此基因的缺陷更牽動著全身器官的老化現象 [4]。

老化對神經系統的影響

老化的過程也會影響運動功能，帕金森氏症（Parkinson’s disease）即是一典型的運動神經退化性疾病。體內過多或異常蛋白可經過泛素化（ubiquitination）的修飾，再由蛋白酶體（proteasome）清除。當負責泛素化的蛋白質 Parkin 缺失時，老化細胞中的粒線體呈碎片化（fragmentation），且負責掌管運動功能的大腦黑質緻密部中區（center area of substantia nigra pars compacta，SNcc）出現多巴胺神經細胞（dopaminergic neuron）數量減少，該研究暗示，粒線體功能異常，可能與帕金森氏症的病理機制有關 [5]。

對抗老化的策略

老化為不可避免的生命歷程，因此，如何對抗因老化產生的問題，如免疫力低下，並提升老化過程中的生活品質，儼然成為迎接老化來臨的關鍵課題。清除老化細胞是對抗老化的新穎策略，可透過藥物或免疫療法來執行。透過老化細胞溶解藥物 ( senolytic drug )，可專一性誘導老化細胞產生凋亡 ( apoptosis )，同時可減少 SASP，或許有望減輕高齡族群受新冠病毒感染造成的重症，並提高存活率 [6]。由於老化細胞會高度表現一些 SASP 相關蛋白，因此可透過 T 細胞針對 SASP 進行專一性的胞殺作用，如針對尿激酶型血纖維蛋白溶解酶原活化因子受體（urokinase plasminogen activator receptor, uPAR）。具 uPAR 專一性的 T 細胞療法（uPAR-specific CAR T-cell therapy）可有效清除不同機制誘導生成的老化細胞，包含致癌基因誘導型、化療藥物治療誘導型與培養誘導型 [7]。除了清除老化細胞，研究也發現將年長果蠅與年輕果蠅混居，讓年長果蠅接收年輕果蠅身上散發的費洛蒙，可延長年長果蠅的壽命，並增強其運動能力及提高與細胞自噬相關的蛋白表現，因此該研究為近年來政府推動的青銀共居模式提供了科學證據 [8]。

急性與慢性老化的角色

一般提到老化時，SASP 角色多偏向促進老化與發炎反應，因此研究也多著重於 SASP 的負面角色，然而 SASP 也包含一些與幫助組織修復的蛋白，如上段提及的uPAR，主要負責協調胞外基質（extracellular matrix; ECM）降解，是纖維溶解（fibrinolysis）及參與傷口癒合重要的機制 [7]。研究發現，老化細胞高度表現的血小板衍生生長因子 A（platelet-derived growth factor-A; PDGF-A）對於急性傷口修復具正面效果 [9]。事實上，暫時性的老化可在組織損傷後促進基質沉積物（matrix deposion）的清除 [10]，並預防過度的纖維化 [11] ，然而慢性老化則與纖維化疾病有關 [12] 。因此，透過急性與慢性老化的在組織修復上扮演著不同的角色研究，可能有助於我們了解組織在正常與病態情況下如何進行傷口癒合（圖一）[13]，並運用於傷口治療的發展。