將創傷事件編碼（encoding） [註1] 的情境記憶（contextual memory）能幫助我們避免危險，並識別安全性。若情境記憶受損，當遇到與創傷相關的線索時，人將無法識別安全的環境，並產生病態的恐懼表現，最終導致創傷後壓力症候群（posttraumatic stress disorder, PTSD）。
PTSD 患者無法記住創傷事件最初發生的地點和時間的危險情境 [1]，此現象稱為情境性失憶（contextual amnesia）；但 PTSD 患者在回憶後，無法在安全的環境中正確識別與創傷事件相關的線索 [1, 2]，此現象則稱為線索記憶增強（cued hypermnesia）。因此儘管生活在安全的環境中，但反覆遇到與創傷相關的線索時，會導致 PTSD 患者在危險情境之外進行記憶檢索，最終，線索記憶會過度增強並誘發患者的病態恐懼 [1, 3, 4]。這意味著情境記憶的完整性可協助個體區辨情境的安全性（稱為情境辨別），在安全情境中可抑制線索記憶誘發的恐懼，並促進恐懼感消退 [5]。儘管已知情境性失憶是引發 PTSD 的關鍵，但目前尚無可逆轉情境性失憶的治療方法。
光生物調節（photobiomodulation, PBM），早期稱為低能量雷射光療（low level laser therapy），是一種將近紅外光（near infrared）應用於感興趣組織的非侵入式療法，目前 PBM 已被證實對一些神經系統的疾病，如中風、阿茲海默症及精神疾病具有治療效果 [6]。近期美國奧古斯塔大學喬治亞醫學院的一項研究，便探討了 PBM 對於大鼠情境性失憶與類 PTSD 病態恐懼的治療效果。
欲探討 PBM 對 PTSD 的治療效果，首先須誘發大鼠產生情境性失憶。本篇研究透過恐懼制約（fear conditioning）的實驗模式誘發大鼠產生類 PTSD 的症狀。首先，將大鼠放進一個觀察箱，箱底配有可通電的不鏽鋼桿，透過電刺激引發大鼠產生恐懼（情境 A）。讓大鼠在觀察箱中待 90 秒，接著給予一個聲音提示作為線索（cue），最後將箱底的桿子通電，給予足部電刺激 2 秒，這樣的流程以 2 分鐘為一個時間單位，連續進行三次，對大鼠進行恐懼制約。大鼠恐懼的程度可透過僵化反應（freezing behavior，1 秒以上無明顯的移動）的時間進行評估。
接著，分別測試大鼠的情境與線索記憶。評估情境記憶的方法為：將大鼠置於情境 A 的箱子，以同樣的模式進行電刺激，但不事先給予聲音線索，藉此評估大鼠在傷害情境但無聲音線索下的恐懼程度；而線索記憶評估方法則為將大鼠放到另一個無傷害性的箱子（情境 B），箱內視覺情境與情境 A 相異，並放置不同的墊料，可產生不同於情境 A 的氣味，同樣給予聲音線索，但無電刺激。在線索記憶測驗中，以大鼠聽到第一次聲音後產生的僵化時間為基準，並比較大鼠聽到第二及第三次聲音線索後的僵化反應相較於基準值的變化比例。而 PBM 的治療方式為，將大鼠保定在一個透明圓錐狀的塑膠袋內，以鋁箔遮蔽眼睛後在大鼠頭骨上透過光纖施予波長 808 nm 的雷射光束。該波長光束為近紅外光，具有低度的熱效應、穿透度深、且不易被組織介質吸收而散失。實驗流程與 PBM 的裝置分別如圖一及圖二所示。
圖一、恐懼制約、情境記憶測試與線索記憶測試實驗流程示意圖。
圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41380-021-01088-z
圖二、PBM 治療的實驗裝置照。
圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41380-021-01088-z
施予 PBM 時須將老鼠保定，但保定約束對大鼠而言為另一項壓力，並可能干擾恐懼制約記憶鞏固（memory consolidation）過程 [1]，因此亦設計了接受恐懼制約後沒有受到保定約束的對照組（無保定組）。與無保定組相比，僅施予保定的大鼠在情境記憶測試中觀察到的僵化行為程度較高，這表示在足部電刺激後立即施加約束壓力可增強情境記憶。
有趣的是，當電刺激強度由 0.5 mA 增加到 1.5 mA 時，在僅保定組中，母鼠出現情境記憶受損的現象（圖三 A，向下箭頭指示），但公鼠則產生了情境記憶增強效應，表示母鼠的情境恐懼記憶比公鼠更易受損。在施予相同電刺激強度、但保定壓力條件由 2 秒提升至 10 秒時，在公鼠中亦可觀察到情境記憶受損的現象（圖三 A，向下箭頭指示）。而 PBM 治療預防了兩種性別大鼠的情境記憶受損現象（圖三 A 與 C）；相反地，線索記憶並未受損，且 PBM 治療對其無顯著影響（圖三 B 與 D）。
圖三、在恐懼制約訓練後，立即給予 PBM 治療可以預防情境性失憶。(A) 隨著足部電刺激或保定時間的增加，情境記憶的強度也會增加。壓力達臨界點後，大鼠的情境記憶受損（黑色箭頭所示），而接受 PBM 治療可防止情境性失憶。紅柱為 PBM 治療組，藍柱表示僅保定約束但無治療組，灰柱表示大鼠在恐懼制約條件下，未受到保定約束以及 PBM 治療，作為對照組；紅柱與藍柱相比，大鼠的恐懼程度顯著較高。(B) 線索記憶不受恐懼制約以及 PBM 影響。(C) 承受不同壓力組合（電刺激與保定時間）的情境記憶比例，可見 PBM 治療改善了情境記憶受損的現象。紅色曲線與藍色曲線相比，*表示統計上具有顯著差異。(D) 線索記憶的比例不受恐懼制約以及 PBM 影響。
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在瞭解 PBM 於記憶鞏固的過程中可產生避免情境性失憶的效果後，接著研究團隊想釐清是否可以藉由早期給予 PBM 治療，預防類 PTSD 的症狀和合併症。研究團隊建立了複雜性 PTSD（complex PTSD）模型，試圖模擬個體經歷長期和反覆創傷後發展的心理障礙 [7]。在為期八日的實驗流程中，在奇數天對大鼠施予恐懼制約，偶數天則重複進行情境記憶與線索記憶測試，並在每次恐懼制約和記憶測試後立即給予 PBM 治療（圖四 A）。
與圖三的實驗結果一致，與無保定組相比，對僅保定組中的大鼠施加約束顯著增強了情境記憶，意指保定的壓力促進了情境記憶的編碼；線索記憶的部分，與僅保定組相比，無論何種性別，PBM 治療組的大鼠都表現出較少的僵化行為，但對情境記憶無影響（圖四 B 與 C），此現象表示經 PBM 治療的大鼠，可有效區分「安全」和「危險」的情境，因此在無傷害性的情境 B，大鼠的恐懼程度較低。此外，在記憶測試的後期，經三週的長時間間隔，研究人員觀察到無治療組的大鼠出現了焦慮、抑鬱、認知和社交互動缺陷，但經 PBM 治療的大鼠並未出現類 PTSD 的症狀或合併症，此結果表示 PBM 可預防 PTSD 的合併症。
圖四、PBM 早期介入在反覆創傷的 PTSD 動物模型中抑制了與創傷相關的恐懼。(A) 在奇數天對大鼠進行輕度足部電刺激，在偶數天進行記憶測試。每天最後一次記憶測試後立即施予 PBM，並包含無保定、無 PBM 之對照組。在母鼠 (B) 和公鼠 (C) 中，保定造成的壓力加強了情境記憶（灰色曲線與藍色曲線相比），但對線索記憶無影響，而無論性別， PBM 皆緩解了強烈提示記憶（紅色曲線組與藍色曲線組相比）。(D) 反覆創傷的 PTSD 動物模型中，PBM 對線索記憶無影響。
圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41380-021-01088-z
該篇研究證明了早期進行 PBM 治療可預防大鼠出現類 PTSD 的症狀和合併症，有望減緩 PTSD 患者的持續性病態恐懼。由於 PBM 應用於顱骨並將光傳遞到整個大腦，儘管團隊後續利用實驗初步了解 PBM 可能對於海馬迴與杏仁核的神經元活性產生影響，具體作用於哪些腦區仍值得深入研究。此外，人的顱骨相較於大鼠來得厚，PBM 在人腦中的穿透深度限制可能為此項療法在臨床應用的障礙之一，因此將 PBM 用於人類治療的參數進行最佳化為未來研究工作的一大重點。
註 1：在認知心理學中，訊息處理論認為環境的刺激發出後，首先進入人的感官記憶中，再經短期記憶運作後，貯存成長期記憶（圖五）。這個記憶的歷程包含有編碼、貯存和檢索。編碼是指人把輸入的外在訊息轉換成一種獨特的神經代碼（neural code），以便在人的記憶中加以處理。在短期記憶的編碼中，會將感覺記憶中的訊息賦予意義或型態，而長期記憶的編碼，不只將訊息賦予意義，還會將訊息做適當的處理，以便能長期留存在記憶中。和編碼相對的則是解碼（decoding）。編碼的目的主要在收錄和儲存訊息，而解碼的目的則是要將先前所編的碼，再經心理運作的歷程，還原成原來的形式，並表現出來 [8]。
圖五、記憶形成過程。圖為 Atkinson-Shiffrin multi-store memory model，主要將記憶系統的結構分為感官記憶、短期記憶、與長期記憶三個貯存模組。後續亦有科學家提出如訊息處理層次模型、工作記憶模型、多重記憶系統等不同觀點，解析記憶的本質與構成。
圖片來源：https://doi.org/10.1201/b17605-11
Investigator 選文｜Preclinical studies of transcranial photobiomodulation in the neurological diseases https://doi.org/10.1002/tbio.202000024
Main Article:
Li, Y., Dong, Y., Yang, L. et al. Photobiomodulation prevents PTSD-like memory impairments in rats. Mol Psychiatry 26, 6666–6679 (2021). https://doi.org/10.1038/s41380-021-01088-z
參考文獻：
[1] Kaouane N, Porte Y, Vallee M, Brayda-Bruno L, Mons N, Calandreau L, et al. Glucocorticoids can induce PTSD-like memory impairments in mice. Science. 2012;335:1510–3. https://doi.org/10.1126/science.1207615
[2] Atsak P, Hauer D, Campolongo P, Schelling G, McGaugh JL, Roozendaal B. Glucocorticoids interact with the hippocampal endocannabinoid system in impairing retrieval of contextual fear memory. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109:3504–9. https://doi.org/10.1073/pnas.1200742109
[3] Yonelinas AP, Ranganath C, Ekstrom AD, Wiltgen BJ. A contextual binding theory of episodic memory: systems consolidation reconsidered. Nat Rev Neurosci. 2019;20:364–75. https://doi.org/10.1038/s41583-019-0150-4
[4] Garfinkel SN, Abelson JL, King AP, Sripada RK, Wang X, Gaines LM, et al. Impaired contextual modulation of memories in PTSD: an fMRI and psychophysiological study of extinction retention and fear renewal. J Neurosci. 2014;34:13435–43. https://doi.org/10.1523/jneurosci.4287-13.2014
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[6] Hamblin MR. Shining light on the head: photobiomodulation for brain disorders. BBA Clin. 2016;6:113–24. https://doi.org/10.1016/j.bbacli.2016.09.002
[7] Taylor S, Asmundson GJ, Carleton RN. Simple versus complex PTSD: a cluster analytic investigation. J Anxiety Disord. 2006;20:459–72. https://doi.org/10.1016/j.janxdis.2005.04.003
[8] Encoding──編碼。國家教育研究院雙語詞彙、學術名詞暨辭書資訊網。原釋義取自張景媛（2000）。教育大辭書。http://terms.naer.edu.tw/detail/1313932/
撰文｜劉姿婷
審稿｜陳品萱、解淮清
