2022 年 12 月回顧：Neuroimmunology 主題月

隨著醫療的進步，人類的壽命不斷延長，但許多因老化而產生的神經退化疾病也因運而生；而這三年來，COVID-19 疫情的肆虐、疫苗的議題等也讓世人開始對免疫學有了更深入的認識。作為神經科學和免疫學的跨界合作的神經免疫學，相關概念也在 21 世紀逐漸為科學家所重視，現階段焦點放在原本被認為是免疫豁免（immune privilege）的大腦和免疫系統之間的互動。神經科學與免疫學都是目前生醫領域中蓬勃發展的領域，因此在兩個領域的交會點，究竟會擦撞出什麼樣的火花，也令人非常期待。去年十二月的主題月，我們介紹了三篇文章，向大家介紹了神經免疫學的概念，就讓我們帶領大家回顧一下這三篇精彩的文章吧！

要了解神經免疫學，首要之務是對中樞神經系統（central nervous system）的解剖構造有初步的瞭解：大腦身為支配人類行為最重要的器官之一，卻非常柔軟脆弱，因此受到腦膜（meninges）、頭骨、頭皮還有其上的頭髮層層保護；除了外在物理的屏障外，對內也有著血腦障壁（blood-brain barrier, BBB）的存在，阻絕循環系統中潛在的病原體或代謝廢物進入大腦中，更重要的是，也跟淋巴循環中的免疫細胞隔絕開來，防止帶有自體免疫（autoimmune）能力的細胞進到大腦攻擊腦細胞。

過往認為大腦中除了微膠細胞（microglia）[註1] 外，並沒有其他免疫細胞的存在，是受到免疫豁免的器官；然而近年來，來自聖路易華盛頓大學的 Dr. Jonathan Kipnis 團隊發現，在中樞神經系統的邊界，例如頭骨中的骨髓（skull bone marrow）、腦膜等構造中，存在單核球（monocyte）、嗜中性球（neutrophil）和巨噬細胞（macrophage）等髓系的免疫細胞 [註2]，並且與免疫系統有著許多交互作用（圖一） [1]，同時在大腦中也有著自己的一套免疫細胞，在第一篇文章中便介紹到了同一團隊在 2021 年發表的論文，文中透過實驗證實了腦膜中的髓系細胞（myeloid cell）來自於頭骨骨髓，此外，若是頭部處於強烈發炎的受損狀態下，將會有來自於頭骨骨髓的髓系細胞浸潤 [2]。

圖一、在大腦與淋巴循環系統邊界，各種提供神經免疫交互作用發生的構造
圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05474-7

位在中樞神經系統邊界的腦膜，由於身處在大腦與免疫細胞接觸的第一線，近期也成為了神經免疫學的研究焦點之一 [1]。腦膜的解剖構造由內到外分別為軟腦膜 (pia mater)、蛛網膜（arachnoid mater）、硬腦膜（dura mater）。然而，在第二篇文章中介紹的論文卻發現了這三層以外，第四層構造的存在，由於位在蛛網膜下腔，因此研究團隊將其命名為蛛網膜下類淋巴膜（subarachnoid lymphatic-like membrane, SLYM） [3]。此篇研究的結果顯示 SLYM 會將蛛網膜下腔區隔成內外兩個腔室，並透過物理上的區隔達到分離腦脊髓液中淨水和污水的目的。同時，實驗結果也指出 SLYM 中部分細胞為免疫細胞，可能扮演著免疫屏障的角色（圖二）。

圖二、腦膜的分層構造與最新發現的 SLYM 構造
圖片來源：Lundbeck Foundation

神經免疫學研究的另一個焦點則是在神經退化疾病中，免疫系統扮演著什麼樣的角色？例如：過去阿茲海默症（Alzheimer’s disease, AD）的病生理機制研究主要著重在 β 類澱粉斑塊（amyloid β plaque, Aβ plaque）及過度磷酸化的 Tau 蛋白造成的神經纖維纏結（ tangles）；然而近十年來卻發現 80% 的病例具有腦血管病變，而此種病變是導致 BBB 受損的原因之一，BBB受損便會使血液中的物質流入大腦，加劇發炎反應與神經退化。第三篇文章便介紹了一篇論文，闡明載脂蛋白 E4 （apolipoprotein E4, APOE4）導致 BBB的破損的機制，指出APOE4 的「攜帶者」大腦中的 BBB 破壞程度，可以作為後續認知功能異常的指標，且此種關係與 Aβ 類澱粉蛋白或 Tau 蛋白的病徵無關 [4]。此篇研究提供了不同的切入角度，來探索神經退化疾病的病理機制。

圖三、中樞神經系統與周邊免疫系統的對話 (crosstalk)，還有與神經退化疾病的關係
圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41590-021-00994-2

除了神經退化疾病外，前述位於神經與免疫邊界的構造，在腦部發炎時可能扮演的角色，又或者是本身發生物理性損傷時會對大腦的免疫系統造成什麼樣的影響，在前兩篇文章中也有相關的討論 [2] [3]，也是目前神經免疫學疾病研究的重點之一 [1]。

神經免疫學目前的研究重點為在中樞神經系統與負責運輸免疫細胞的淋巴循環系統的交接處，兩者的交互作用（圖一）；還有在神經退化疾病中，免疫系統所扮演的角色（圖三） [5]。下一階段，神經免疫學的重心將會嘗試發展神經疾病的免疫療法 [1]。因此，在這之前我們先帶大家介紹，中樞神經中與免疫系統相關的基本構造與其中的免疫細胞 [2] [3]，還有神經退化性疾病免疫方面的觀點 [4]，期盼大家能在神經免疫學的快速發展中，能有效掌握其中的脈絡和重點。

註 1：微膠細胞為一種中樞神經系統的神經膠細胞，同時也是大腦中的組織常駐型（tissue-resident）巨噬細胞。

註 2：血液中的細胞可以大致分為髓系細胞（myeloid cell）與淋巴系細胞（lymphoid cell），淋巴系細胞主要由 T cell、B cell 與 NK cell 構成，而髓系細胞除了文中所提及的細胞種類外，還包含紅血球、生成血小板的巨核球（megakaryocyte）等。

參考文獻：