解開老化機制的一塊拼圖──早衰症

維爾納症候群（Werner syndrome）是體染色體隱性疾病，患者在青春期前多與常人無異，但在成人後會開始快速老化，伴隨白內障、白髮、皮膚硬化等老人常有的表現，因此症候群又稱作成人型早衰症。1990 年代，科學家發現其原因在於患者染色體的 WRN 基因因為缺陷而無法製造出正常的 WRN 蛋白，從此以後 WRN 在細胞內的作用提供科學家研究老化的一個重要方向。

WRN 蛋白（Werner syndrome ATP-dependent helicase）在細胞內主要作為解螺旋酶，在細胞 DNA 複製、轉錄和修復上扮演重要的角色，同時也藉由調控端粒酶（telomerase）的活性來維持端粒（telomere）的長度。然而近幾年來，科學家解明了 WRN 在細胞內更多的作用機制。原來 WRN 蛋白不只是以解螺旋酶的身分在細胞核中忙碌的工作，本身也參與著細胞表觀遺傳的調控，包含維持正常的異染色質（heterochromatin）和特定的組蛋白甲基化（H3K9me3）。不過這個 DNA 解螺旋酶到底有何能耐調控細胞的表觀遺傳呢？

為此，科學家們做出了人類 WRN 蛋白缺陷的幹細胞模型，再將幹細胞分化成間質幹細胞（mesenchymal stem cell），研究其表觀遺傳模式的改變。結果發現 WRN 剔除的間質幹細胞中，染色體中節上的 α-Sat 以及 Sat2 區域中的組蛋白甲基化 H3K9me3明顯下降，而由於 H3K9me3 可以抑制基因表現，其下降會使該基因的轉錄上升。簡而言之，WRN 蛋白和 H3K9me3 與異染色質的形成一定有某種關聯，不過以前認為，WRN 是個解螺旋酶啊，他要如何調控 H3K9me3 呢？進一步的研究發現，WRN 居然會和 SUV39H1、HP1α 與 LAP2β 形成複合物，而此複合物正好作為組蛋白甲基轉移酶（histone methyltransferase, HMT）的一員，負責 H3K9 的甲基化！

至此，已經了解 WRN 透過形成複合物來調控異染色質的產生，然而科學家想知道，WRN 缺陷所造成的老化，是否正由不穩定的異染色質所導致？因此他們在正常的間質幹細胞中減少 SUV39H1 與 HP1α 的表現，發現細胞的 H3K9me3 表現下降，同時觀察到細胞快速老化。另外在 WRN 缺陷的間質幹細胞中大量表現 SUV39H1 與 HP1α 則能使 H3K9me3 的表現和細胞的老化速度趨於正常！為了更加確定這個結果，研究人員乾脆做出 SUV39H1 無活性的幹細胞株，和 WRN 缺陷的細胞相同，他異染色質也同樣不穩定，而且細胞也快速老化。

值得一提的是，此細胞株的端粒並沒有快速縮短等現象，這暗示了成人型早衰症患者細胞快速老化很可能和不穩定的異染色質相關。雖然 WRN 在複合物上所扮演的角色尚未清楚，但此研究顯示出表觀遺傳在維爾納症候群的機制上更加重要，更成為未來的老化研究的一塊基石。

參考資料：

1. Zhang, W., Li, J., Suzuki, K., Qu, J., Wang, P., Zhou, J., … Belmonte, J. C. I. (2015). A Werner syndrome stem cell model unveils heterochromatin alterations as a driver of human aging. Science (New York, N.Y.), 348(6239), 1160–1163. http://doi.org/10.1126/science.aaa1356

撰稿人｜威佑