口服蛋白質藥物的雛型－仿造病毒表層的雙離子微胞

在藥物研發領域，基於蛋白質和胜肽對人體具有高選擇性、高治療效益和低毒性等優點，開發蛋白質或胜肽藥物已成為眾人焦點。儘管具備上述優勢，低生體可用率（bioavailability）是蛋白質藥物的最大硬傷 [1]。目前臨床上仍侷限在以注射給藥的方式作為蛋白質藥物的主要給藥途徑，這也讓蛋白質藥物的遞送成為許多研究團隊致力解決的目標。

關於給藥途徑的選擇，如果能以口服的方式服用藥物，將能大幅改善病人的服藥順從性、治療效益和生活品質。不過若要將蛋白質藥物利用口服的方式遞送至人體進而發揮效用，藥物需要先突破三大關卡。首先，蛋白質藥物需要有能力承受胃部的酸性環境，接著突破小腸的黏膜層（mucus layer），最後穿過小腸的表皮細胞層（epithelial cell layer）才得以進入血液中開始發揮藥效。現今，人們已能透過腸衣包覆技術（enteric coating）避免藥物被胃酸破壞，但如何在不破壞小腸結構的前提下讓蛋白質藥物順利通過小腸的黏膜和表皮細胞是目前仍待克服的問題。為了解決蛋白質藥物通過小腸的難題，美國韋恩州立大學的研究團隊以雙離子甜菜鹼聚合物（zwitterionic betaine polymer）作為材料，開發出一種具有雙離子表面和甜菜鹼側鏈的雙離子微胞（zwitterionic micelle），並證實該微胞能順利通過小腸黏膜層，並且在不破壞小腸表皮細胞之間的緊密連接結構（tight junction）的前提下，成功將口服胰島素遞送至血液中（圖一）。

 

使用雙離子作為表層是研究團隊從衣殼病毒（capsid virus）的表層結構所得到的啟發。黏膜層因具有極高的黏性而成為人體免疫防線的第一道屏障，但衣殼病毒卻能透過其結構表層帶有等量正負電荷和不含任何疏水性成分的特性，輕鬆穿過黏膜層 [2]。研究團隊試圖仿造衣殼病毒的表層結構，將羥基甜菜鹼聚合物（polycarboxybetaine，PCB）與 1,2-二硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺（1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine，DSPE）結合形成 DSPE-PCB 雙離子微胞，並證實由 DSPE-PCB 所構成的粒子跟其他材料相比能較有效率地通過小腸黏膜（圖二）。研究團隊透過小鼠實驗也發現：若將攜載胰島素的雙離子微胞遞送至小鼠體內，雙離子微胞能透過 PAT1（proton-assisted amino acid transporter 1）載體通過小腸表皮細胞，且不會破壞小腸表皮細胞之間的緊密連接結構。由於雙離子微胞在胃酸環境下具不穩定性，研究團隊後續將攜載胰島素的雙離子微胞利用凍乾技術製備成乾粉劑型，並且與腸衣包覆技術結合，製備出口服胰島素雛型藥物，並且利用大鼠實驗證實此雛型藥物的有效性和安全性。此外，由於小腸內含有較高表現的 PAT1 載體，研究團隊也指出此口服胰島素雛型藥物在小腸具有較高的留存率和吸收率。

自 1982 年第一個蛋白質藥物在市面上推出至今，如何讓口服蛋白質藥物成為可能一直是科學家們討論的重要課題，而此項研究為蛋白質藥物的發展締造新的里程碑。除了讓胰島素口服藥成為臨床上的可能選項之外，也提供其他蛋白質藥物一個口服劑型的模板，為蛋白質藥物的遞送創造新的可能性。

Main article: 

Han, X., Lu, Y., Xie, J., Zhang, E., Zhu, H., Du, H., Wang, K., Song, B., Yang, C., Shi, Y., & Cao, Z. (2020). Zwitterionic micelles efficiently deliver oral insulin without opening tight junctions. Nature nanotechnology, 15(7), 605–614. https://doi.org/10.1038/s41565-020-0693-6.

參考文獻：

1.   Haddadzadegan, S., Dorkoosh, F., & Bernkop-Schnürch, A. (2022). Oral delivery of therapeutic peptides and proteins: Technology landscape of lipid-based nanocarriers. Advanced drug delivery reviews, 182, 114097.
2.   Cone R. A. (2009). Barrier properties of mucus. Advanced drug delivery reviews, 61(2), 75–85.

撰文 | 張芷榕
審稿 | 葉國掄