當身體受到高溫或辣椒刺激時，痛覺神經末梢的受器 TRPV1 (transient receptor potential vanilloid 1) 會被活化，使陽離子流入感覺神經細胞中，進而觸發痛覺神經的電位傳導，最終使大腦接收疼痛訊號。為了探索疼痛和發炎的關係，來自瑞士的 Stéphanie P Lacour 團隊 [1] 希望研究痛覺神經所引發的發炎反應，更重要的是建立起研究神經與免疫系統的模式。
2020 年該研究團隊於 Nature Biotechnolgy 發表了透過光刺激痛覺神經的小鼠模式。透過基因工程技術使小鼠帶有 TRPV1 的神經表現能被光活化的 ChR2 受體，有利於以光精準刺激痛覺神經。該系統採用柔性生物電子界面（soft bioelectronic interfaces）貼合坐骨神經束（圖一），使一個柔軟、可彎曲的界面固定藍光 LED 於神經束旁。該設計能相容並適應小鼠身體的形狀，同時結合光遺傳學 (optogenetics)，精準的刺激光敏蛋白，使小鼠出現疼痛反應。由於藍光 LED 固定於神經上，避免了以往光照皮膚時同時意外刺激也表現 TRPV1 免疫細胞的可能性。
圖一：(a, b) 連接藍光 LED 的柔軟材料。(c) 將柔軟的材料圍繞於小鼠坐骨神經上，使藍光光源緊貼神經。圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41587-020-0673-2
在實驗中，當連續三天使用 2 Hz 的頻率對「大腿處」坐骨神經束進行 30 分鐘的刺激，研究團隊發現受刺激側的「腳掌」出現了發炎反應，也增加了髓系細胞 (myeloid cell) 與淋巴細胞 (lymphoid cell) 的數量（圖二）。在控制組實驗中，當小鼠細胞皆不表現光敏蛋白 ChR2，小鼠腳掌處就未能發現發炎現象。且神經元未表現代表損傷的 ATF3 轉錄因子，推論該發炎反應並非由於重複的光刺激引起的損傷反應，而免疫細胞的活化不是因為神經細胞的受損而聚集。
圖二：未受坐骨神經光刺激的腳掌（左上）相比受光刺激（右上）的腳掌有更多的髓系（左小框）與淋巴（右小框）細胞數量。若將以腹腔注射刺激全身免疫反應（下兩圖）可以看到更多的神經刺激效果，圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41587-020-0673-2
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綜合而言，本篇研究除了說明了痛覺神經的活化會聚集免疫細胞和引發發炎反應，也建立了比以往更具專一性的痛覺神經活化系統。這樣的技術開發將使神經系統與免疫系統互動的研究更加深入。這次的研究將開啟更多的神經系統與免疫系統互動的可能性，更為未來疼痛和免疫相關疾病的治療提供新的機會。
參考文獻：
1. Michoud, F., Seehus, C., Schönle, P., Brun, N., Taub, D., Zhang, Z., … & Lacour, S. P. (2021). Epineural optogenetic activation of nociceptors initiates and amplifies inflammation. Nature biotechnology, 39(2), 179-185. https://doi.org/10.1038/s41587-020-0673-2
撰文｜陳宜萱
審稿｜余至傑、蔡宗霖
