在 2020 年 Filip K. Swirski 及其團隊 [1] 發表了有關壓力與免疫調節相關性的研究。研究發現，當小鼠受到急性壓力（束縛）一小時後，血液中的單核球（monocyte）和淋巴球（lymphocyte）的數量會緩慢下降，反觀嗜中性球（neutrophil）的數量則會急遽上升。進一步分析這些白血球的分布；單核球與淋巴球在急性壓力下會從周邊器官或是二級淋巴器官（secondary lymphoid organs）中離開，暫時地累積於骨髓中；嗜中性球則會在急性壓力下從骨髓中大量釋出。
研究團隊提出下視丘—腦下垂體—腎上腺系統（hypothalamic–pituitary–adrenal axis）是調控血液中免疫細胞數量變動的關鍵，他們發現在腎上腺切除導致缺乏皮質固醇（corticosterone）的小鼠中，給予壓力後單核球與淋巴球也不會減少；而注入皮質固醇則會產生與處於急性壓力下同樣的變化。
在了解下視丘—腦下垂體—腎上腺系統對於免疫系統的影響後，研究團隊進一步地發現下視丘旁核（paraventricular hypothalamus）可能負責掌控這一連串的反應。相比對照組的小鼠，接受急性壓力的實驗組小鼠在組織染色下於下視丘旁核中呈現更多神經啟動的訊號。為了進一步探討該假設，研究團隊在沒有給予小鼠壓力的情況下刺激位於下視丘旁核中分泌促腎上腺皮質素釋素（corticotropin-releasing hormone）的神經元，發現小鼠血液中皮質固醇濃度增加，且淋巴球與單核球數量大幅減少；相對地，若抑制此神經元則會產生相反的效果，亦即小鼠的皮質固醇濃度、淋巴球與單核球數量在經歷束縛後也沒有顯著改變（圖一）。
圖一、（i）分泌促腎上腺皮質素釋素的神經元接受刺激後，與對照組小鼠於血液中皮質固醇濃度、B 淋巴球、T 淋巴球與單核球數量的變化比較 ；（j）分泌促腎上腺皮質素釋素的神經元被抑制且接受壓力之後，血液中皮質固醇濃度、 B 淋巴球、 T 淋巴球與單核球數量的變化。圖片來源：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04890-z/figures/2
於急性壓力下，下視丘旁核—促腎上腺皮質素釋素系統將促使周邊的淋巴球與單核球向骨髓中聚集，然而卻無法解釋嗜中性白血球增多（neutrophilia）的現象，於是研究團隊開始尋找其他的機轉。過往的文獻顯示交感神經能於慢性壓力下加快造血作用（hematopoiesis） [2]，因此作者群首先將注意力集中在交感神經的研究上，結果卻顯示交感神經與嗜中性白血球增多沒有顯著的關係。研究團隊因此改變策略，分析束縛後小鼠血液中的細胞激素與趨化素變化，其中可以觀察到介白素 16（interleukin-16）和 CXCL1 呈現增加的趨勢，而前者的濃度增長較不顯著；已知 CXCL1 可以調控嗜中性球的移動，且在實驗組小鼠血液中的濃度有顯著的增加。研究團隊也進一步以正向刺激、反向抑制的方法證實了 CXCL1 與嗜中性白血球增多之間的相關性。
為了深入探討 CXCL1 的來源，研究團隊分析眾多的器官組織後發現骨骼肌的 CXCL1 mRNA 與蛋白質表現量最高。骨骼肌的控制是大腦經由脊髓支配，因此研究團隊推測大腦在其中扮演重要的腳色。他們將脊髓截斷後發現癱瘓的骨骼肌便無法再分泌 CXCL1，進而阻止了嗜中性白血球增多的現象。研究團隊也以光遺傳學（optogenetics）的方法證實運動神經元能促使骨骼肌產生 CXCL1；他們發現刺激小鼠右側的運動皮質（motor cortex）可以增加左側肢體 CXCL1 mRNA 的表現量。除了刺激，研究團隊也摘除掉小鼠雙側的運動皮質區域，這雖然輕微影響到骨骼肌的動作能力，但是大幅地減緩小鼠血液中嗜中性白血球的數量上升（圖二）。至此，研究團隊總結出小鼠在急性壓力下會促使嗜中性白血球增加，且該現象源自於中樞神經所控制的運動神經元調控骨骼肌產生劇烈運動，進而使骨骼肌大量轉譯出 CXCL1 蛋白質所致。
圖二、（l）刺激小鼠右側大腦的運動皮質能導致左側前肢 CXCL1 mRNA 的表現量高於右側；（n）摘除掉小鼠大腦雙側的運動皮質區後再給予小鼠束縛，血液中嗜中性球增多的程度顯著小於對照組。圖片來源：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04890-z/figures/3
本篇研究最後探討急性壓力對於自體免疫疾病與病毒感染的影響。急性壓力所導致淋巴球與單核球重新分布能減輕實驗性自體免疫腦脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis）的發病時程與嚴重程度；與之相對，受到壓力的小鼠感染新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）或 A 型流感病毒後（influenza A virus），身體中會含有更多的病毒量以及呈現更高的死亡率（圖三）。數據顯示壓力會減弱後天免疫（adaptive immunity）對抗病毒的能力。
總結而言，此篇論文揭開大腦不同區域的特定神經元在急性壓力下是如何影響白血球的分佈，這也是科學家第一次了解大腦如何影響免疫系統的機制。該研究為情緒與大腦調控免疫系統的研究開啟了更多的可能性。
圖三、（a）小鼠感染新型冠狀病毒後的實驗流程圖；（b）實驗組與對照組小鼠淋巴節內的 B 淋巴球與 T 淋巴球數量；（c）實驗組與對照組小鼠肺部內的病毒量；（d）實驗組與對照組小鼠感染新型冠狀病毒後的生存曲線。圖片來源：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04890-z/figures/5
參考文獻：
- Poller, W.C., Downey, J., Mooslechner, A.A. et al. Brain motor and fear circuits regulate leukocytes during acute stress. Nature 607, 578–584 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04890-z
- Heidt, T., Sager, H. B., Courties, G., Dutta, P., Iwamoto, Y., Zaltsman, A., von Zur Muhlen, C., Bode, C., Fricchione, G. L., Denninger, J., Lin, C. P., Vinegoni, C., Libby, P., Swirski, F. K., Weissleder, R., & Nahrendorf, M. (2014). Chronic variable stress activates hematopoietic stem cells. Nature medicine, 20(7), 754–758. https://doi.org/10.1038/nm.3589
撰文｜江明修
審稿｜蔡宗霖
