針對特定突變基因型的癌症標靶治療（targeted therapies）在當今臨床療效十分顯著，但道高一尺魔高一丈——腫瘤細胞也會在治療過程中產生新的突變。這些突變的出現會導致癌細胞對標靶藥物產生抗藥性。有不少的病人在使用標靶藥物後短時間內就對標靶藥物產生了抗藥性，成為很大的臨床問題。比方說：癌症標靶藥物如 tyrosine kinase inhibitors （TKI）常用來治療有EGFR（epidermal growth factor）突變或ALK（anaplastic lymphoma kinase）基因轉位（translocation）的非小細胞腺癌（non-small cell lung cancer, NSCLCs）。然而使用TKI 藥物一兩年後容易產生抗藥性。有抗藥性的細胞會產生一種補償性的訊息傳遞路徑，稱作「bypass track」（旁路徑），此時即使使用抑制劑，細胞仍會持續活化下游的細胞增生與存活的訊號，使癌細胞能逃脫藥物的追殺繼續增生。
更令醫療人員困擾的是即使在相同的癌症及標靶用藥所產生的抗藥性，每個病人的抗藥性機制卻不太相同。而從前了解癌細胞抗藥性通常以兩種方法為主：第一、在體外培養的細胞株模型加藥物，直到癌細胞產生抗藥性為止。第二、分析抗藥性細胞切片的基因，找出會造成抗藥性的異常基因。然而這兩種方法有缺點，例如方法一無法了解哪個模型的結果用於臨床是真正可靠的，也無法從中得知不同的病人該如何給予適當治療。而方法二即使能夠得知實際癌症組織上的基因改變，可能也無有效手段直接用於對抗抗藥性的腫瘤細胞。
為了尋找針對抗特定抗藥性癌細胞最有效的用藥來克服標靶治療抗藥性的問題，發展個人化藥物基因體（pharmacogenomic）平台、找到適當藥物組合（drug combination）成了在癌症治療策略上的重要議題，許多來自不同地方的研究團隊都相繼投入這方面的研究。
這裡以美國麻州總醫院（Massachusett General Hospital）的研究團隊為例，他們致力於發展一個能夠整合癌症突變基因與後天突變所獲得的抗藥性（acquired resistance）的平台，有助找出適合對抗不同抗藥性腫瘤細胞的藥物。具體的做法是個別將使用 EGFR 或 ALK TKI 標靶藥物的肺癌病人做切片時所獲得的臨床檢體來建立抗藥性細胞株模型（resistant cell line model），再用這些抗藥性細胞株做基因分析與體外藥物篩選。透過這樣的方法，成功辨識出能治療個別抗藥性腫瘤的藥物組合：例如使用ALK與MAPK kinase（MEK）抑制劑，能有效治療產生了MAPK21活化突變的ALK-positive 的抗藥性腫瘤。EGFR與FGFR （fibroblast growth factor receptor）抑制劑的組合能有效治療原先只有EGFR突變、後天FGFR3卻突變的抗藥性腫瘤。這樣的研究結果不只可以用在體外細胞培養的方式來做對應的藥物篩選，從病人檢體建立的抗藥性細胞株也透過異種移植（xenograft）的方式種到實驗鼠身上。在細胞株體外實驗所篩選出有效的藥物組合，用在被異種移植抗藥性細胞株的實驗鼠身上也有正面的療效。此外他們也發現SRC訊息傳遞可以調節ALK-positive的抗藥性NSCLC腫瘤細胞。
這種利用來自抗藥性癌症病人自己的檢體建立的研究模式，已成功尋找到適合EGFR突變且ALK-positive的肺癌治療藥物組合。相信在未來，這種運用來自病人模型（patient-derived model）的測試可以在個人化癌症治療上提供重要資訊，引導不同癌症病人選擇最佳的治療策略，透過來自個別病人模型的實驗結果使用對應自身腫瘤最有效的用藥，減少抗藥性發生的機會。
圖片來源： doi:10.1126/science.1254721
參考資料：
- Crystal, A.S. et al. Patient-derived models of acquired resistance can identify effective drug combinations for cancer. Science (2014) 346, 6216, 1480-1486. doi:10.1126/science.1254721
撰文│尤鈴雅
修訂│陳恩浩
