大部分的哺乳類動物剛出生時都很脆弱，需仰賴父母的悉心照顧，特別是母親的照顧對嬰幼兒的生存與成長扮演重要角色。一般情況下，雌性哺乳動物在產後會自然地對自己的嬰兒展現強烈的母性行為（maternal behavior），例如哺育、照顧等。然而，並非所有雌性哺乳動物都會對嬰兒展現母性行為。例如野生的非哺乳期或處女雌性動物，傾向於殺死不熟悉的嬰幼兒 [1-2]，以便在食物與生存空間有限的情況下獲取更多的生存資源。
母性行為主要由位於下視丘（hypothalamus）的內側視前區 （medial preoptic area，MPOA）負責驅動。紐約大學神經科學中心的 Dayu Lin 團隊於 2018 年發現 MPOA 中表現雌激素受體1（estrogen receptor 1，ESR1）的神經細胞（MPOAESR1）在驅動母性行為上扮演關鍵角色 [3]。另一方面，儘管殺嬰行為在野生雌性哺乳動物中普遍存在，但先前的相關研究非常少，部分原因受制於實驗中常用的近交品系雌鼠很少表現殺嬰行為。為了解自然界普遍存在的殺嬰行為受到何種機制所調控，研究團隊便展開了解殺嬰行為的神經迴路研究。鑒於母性行為與殺嬰行為在同一個體上很少同時出現，且已知驅動母性行為的 MPOA 主要是抑制性神經元，意即 MPOA 的神經細胞活化時將抑制其他神經細胞的活性，因此，研究團隊提出一項假說：驅動母性行為與殺嬰行為的神經迴路相互抑制，此機制將決定雌性哺乳動物對嬰兒最終展現何種行為。
為了驗證這項假說，團隊首先找到與 MPOA 相連的神經核區，並對出現殺嬰行為的處女雌鼠進行神經細胞活化標誌 c-Fos 染色，找出同時表現螢光追蹤劑與 c-Fos 的神經核區，即為與 MPOA 相連、且可能與驅動殺嬰行為相關的神經核區。團隊利用此方法找到大腦中有 7 個核區符合此條件，隨後利用化學遺傳學的方式分別活化這些核區，結果發現選擇性活化與 MPOA 相連的終紋床核（bed nucleus of stria terminalis，BNSTpr）神經細胞時，成年雌鼠表現出攻擊幼鼠的行為，此結果暗示 BNSTpr 可能在驅動殺嬰行為上扮演關鍵角色。
由於 ESR1 在許多神經核區的表現與社交行為相關 [4]，團隊由免疫組織染色的結果發現，由殺嬰行為活化的 BNSTpr 神經細胞中超過 90% 表現 ESR1，且 BNSTpr 中與 MPOA 相連的神經細胞高達 85% 表現 ESR1，這些證據指出 BNSTpr 中表現 ESR1 的神經細胞（BNSTprESR1）可能主要負責驅動殺嬰行為。團隊透過光遺傳學活化 BNSTprESR1 神經細胞時，不僅在處女雌鼠可誘導出攻擊仔鼠的行為，身為母親的雌鼠應出現的母性行為也隨之消失，取而代之的是母親攻擊仔鼠的行為；反之，以化學遺傳學抑制處女雌鼠的 BNSTprESR1 神經細胞時，可抑制其攻擊仔鼠的行為，且有一部分的遠交系 [註一] 處女雌鼠展現出母性行為（圖一），這些結果表示，無論雌鼠的處於何種生殖狀態及遺傳背景，BNSTprESR1 神經細胞都足以驅動雌鼠展現殺嬰行為。
圖一：a. 利用AAV轉染BNSTprESR1表現光敏感通道2（Channelrhodopsin-2，ChR2），控制組轉染GFP，以便利用光遺傳學活化BNSTprESR1；b-c. 利用光遺傳學活化處女雌鼠及母親雌鼠之BNSTprESR1後，增強雌鼠對幼鼠的攻擊行為。
圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06147-9
抑制 MPOAESR1 細胞會削弱母性行為並促進殺嬰行為，而抑制 BNSTprESR1 細胞會削弱殺嬰行為並促進母性行為，此結果暗示這兩群細胞之間可能存在相互拮抗的關係。為檢驗此假說，團隊在此二核區透過檢驗螢光蛋白的分布情形，追蹤此二核區的神經軸突投射方向。另一方面，使用光遺傳學活化其中一核區的神經細胞，並在另一個核區進行電生理紀錄，進一步證實了BNSTprESR1 和 MPOAESR1的神經細胞互相投射抑制性神經元（圖二）。
圖二：MPOAESR1 與 BNSTprESR1 互相投射抑制性神經元。a. 由BNSTprESR1進行順向神經溯跡，追蹤神經軸突投射方向；b. 由 MPOAESR1 進行順向神經溯跡，追蹤神經軸突投射方向；c. 利用光遺傳學活化 BNSTprESR1 ，MPOA 的電生理紀錄顯示，MPOA 以抑制性突觸後電流為主（IPSC）；d. 利用光遺傳學活化活化 MPOAESR1 ， BNSTprESR1 MPOA以IPSC為主。圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06147-9
接著，團隊利用光遺傳學與化學遺傳學分別操控 MPOAESR1 與 BNSTprESR1 互相投射的神經迴路，並觀察活化或抑制此二神經迴路的互相投射，對雌鼠行為有何影響。結果顯示，阻斷 MPOAESR1 對 BNSTprESR1 的投射時，成年雌鼠的攻擊幼鼠行為顯著增強，而活化 MPOAESR1 對 BNSTprESR1 的投射時，成年雌鼠的攻擊幼鼠行為減弱；反之，阻斷BNSTprESR1 對 MPOAESR1 的投射時，將減弱雌鼠攻擊仔鼠的行為，而活化 BNSTprESR1 對 MPOAESR1 的投射時，將減弱雌鼠的母性行為。最後，由電生理實驗證實，處女雌鼠在成為母親後，其行為從殺嬰轉變為母性行為，此時 BNSTprESR1神經細胞興奮性降低，而 MPOAESR1 神經細胞興奮性增加。此結果代表女性身分轉變為母親時，驅動殺嬰行為與母性行為的相對神經活性也隨之逆轉，促使她們對孩子展現支持存活的母性行為。
綜合全篇實驗結果，本篇研究首度發現 BNSTprESR1 神經細胞是導致雌鼠對幼鼠產生敵對行為的關鍵細胞。BNSTprESR1 和 MPOAESR1 細胞主要是釋放抑制性神經傳遞物質 GABA 的神經細胞，此二核區的細胞互相投射，並對抗彼此的行為輸出。在擔任母親期間，BNSTprESR1 和MPOAESR1 細胞的相對活性發生逆轉，此機制可支持成為母親的雌鼠由攻擊性的殺嬰行為轉換為母性行為，藉此確保幼鼠的生存（圖三）。此篇研究對於虐待殺害幼童的行為和母性行為的神經機制提供了重要線索，抑制這種行為敵對的神經迴路，可能有望成為預防虐殺兒童及提升孕產婦照護品質的策略。
圖三：驅動雌性動物殺嬰和母性行為的神經迴路相互對立。a. 在具攻擊性的處女雌鼠中，BNSTprESR1 神經細胞表現出高興奮性（紅圈），並強烈抑制驅動母性行為的MPOAESR1 的神經細胞，最終導致殺嬰行為。b. 相比之下，成為母親的雌鼠，MPOAESR1 細胞表現出高興奮性（紅圈），並強烈抑制BNSTprESR1 細胞，導致最終對幼鼠展現理毛、尋回等嚙齒類動物典型的母性行為。圖片來源：https://doi.org/10.1038/d41586-023-01513-z
註一：遠交系的雌性小鼠（如Swiss Webster)，與實驗中常用的近交系小鼠（如C57BL6）相比，保留較多的自然行為，有較高比例的雌鼠會展現殺嬰行為。
Main Article: Mei, L., Yan, R., Yin, L., Sullivan, R. M., & Lin, D. (2023). Antagonistic circuits mediating infanticide and maternal care in female mice. Nature, 618(7967), 1006–1016. https://doi.org/10.1038/s41586-023-06147-9
參考文獻：
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2. Lukas, D., & Huchard, E. (2019). The evolution of infanticide by females in mammals. Philosophical transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological sciences, 374(1780), 20180075. https://doi.org/10.1098/rstb.2018.0075
3. Fang, Y. Y., Yamaguchi, T., Song, S. C., Tritsch, N. X., & Lin, D. (2018). A Hypothalamic Midbrain Pathway Essential for Driving Maternal Behaviors. Neuron, 98(1), 192–207.e10. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2018.02.019
4. Mitra, S. W., Hoskin, E., Yudkovitz, J., Pear, L., Wilkinson, H. A., Hayashi, S., Pfaff, D. W., Ogawa, S., Rohrer, S. P., Schaeffer, J. M., McEwen, B. S., & Alves, S. E. (2003). Immunolocalization of estrogen receptor beta in the mouse brain: comparison with estrogen receptor alpha. Endocrinology, 144(5), 2055–2067. https://doi.org/10.1210/en.2002-221069
撰文｜劉姿婷
審稿｜蕭皓文
