血基質抑制作為非小細胞肺癌的新療法

肺癌是致死的主要癌症之一，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer）又佔了肺癌中約 85％ 的病人。儘管現有多種化療藥、標靶藥的治療方式受美國食品藥物管理局（FDA）的核准，但僅有 18% 的病人能存活超過五年。同樣的困境亦存在於使用 PD-1/PD-L1 免疫抑制劑療法，因為該療法僅適用部分有著高 PD-L1 表現的病人，且其無法有效避免癌症進一步惡化。總的來說，尋找新的肺癌治療方式仍是迫在眉睫的需求。

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重整能量代謝方式（reprogramming of energy metabolism）是癌細胞的共同特徵 [1][2]。在肺癌方面，先前的代謝體研究發現糖解作用（glycolysis）與氧化代謝（oxidative metabolism）異常是非小細胞肺癌的主要共同特徵 [3][4]。同時，在包括骨髓性白血病、乳癌及黑色素瘤的癌症研究中，皆發現產生抗藥性的癌細胞具有較活化的氧化磷酸化反應（oxidative phosphorylation，OXPHOS，為氧化代謝其中一部）；更重要的是，抑制氧化磷酸化能夠克服這樣的抗藥性 [5][6][7]。基於這樣的前提，德克薩斯大學達拉斯分校的研究團隊便針對氧化磷酸化展開研究 [8]。

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血基質（heme）與氧化磷酸化密切相關，此團隊已於先前的研究中發現調控血基質合成、運輸與功能相關的蛋白質在不同種的肺癌中都過度表現 [9]。此次研究則進一步將先前找到的線索串連，直接驗證過度表現的血基質代謝途徑對氧化磷酸化的影響。首先，他們量測多種不同非小細胞肺癌細胞株中血基質的合成、吸收及降解速度，發現三者皆較正常細胞來的高。接著，他們量測多種胞器的血基質濃度，發現粒線體的血基質濃度增加，且與合成和吸收速度的改變呈正相關，但此現象並未在其他胞器內發生。研究者也發現，癌細胞株的氧氣消耗速度與細胞內的 ATP 也高於正常的肺細胞株，此增長與粒線體的血基質濃度呈正相關。由於癌細胞氧化磷酸化的蛋白質複合體次單元（protein complex subunit）濃度和腫瘤特性（侵入和轉移能力）也增加，作者們因此推論癌症細胞株血基質合成、吸收速度的上升會導致粒線體血基質及氧化磷酸化的蛋白質複合體次單元濃度增加，進而增加氧氣消耗、ATP 生成和腫瘤的侵入及轉移的能力。

基於血基質導致腫瘤侵入和轉移能力增強的觀察，該研究團隊假設若能抑制血基質吸收，將可以減緩癌細胞增長與惡化（圖一）。因為測試現有的抑制劑琥珀醯丙酮（succinyl-acetone）[9] 未能見到預期效果，他們以細菌的 hemophore（一類與血基質具有強親和力的蛋白質）為基礎 [10] 來設計能干擾癌細胞血基質吸收的胜肽（heme-sequestering peptides, HSP）。在測試組中，他們成功的利用 HSP 達成抑制癌細胞株生長的效果，且該效果以被額外添質相似物（analogue）──​​鋅合原紫質（zinc protoporphyrin）所逆轉，驗證其作用機制（mechanism of action）確實是因為藉由與血基質的結合達成干擾血基質吸收的目的進而抑制癌細胞生長，且同樣的效果也在老鼠實驗中獲得進一步的驗證。

由於 HSP 的設計來自細菌系統，研究團隊一如他們預期的確認了 HSP 不會被細胞吸收，且不干擾正常細胞運作；在老鼠實驗中，重要的生理參數也未受影響。總的來說，該研究為非小細胞肺癌治療開闢另一條嶄新的道路。由於過度表現的氧化磷酸化不僅僅發生於非小細胞肺癌，因此該策略也可能適用於其他癌症治療，但仍需進一步驗證。

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Main Article: Sohoni, S., Ghosh, P., Wang, T., Kalainayakan, S. P., Vidal, C., Dey, S., … & Zhang, L. (2019). Elevated Heme Synthesis and Uptake Underpin Intensified Oxidative Metabolism and Tumorigenic Functions in Non–Small Cell Lung Cancer Cells. Cancer research, 79(10), 2511-2525.

參考文獻：

1. Hanahan, D., & Weinberg, R. A. (2000). The hallmarks of cancer. cell, 100(1), 57-70. https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81683-9
2. Hanahan, D., & Weinberg, R. A. (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. cell, 144(5), 646-674. https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013
3. Fan, T. W., Lane, A. N., Higashi, R. M., Farag, M. A., Gao, H., Bousamra, M., & Miller, D. M. (2009). Altered regulation of metabolic pathways in human lung cancer discerned by 13C stable isotope-resolved metabolomics (SIRM). Molecular cancer, 8(1), 1-19. https://doi.org/10.1186/1476-4598-8-41
4. Hensley, C. T., Faubert, B., Yuan, Q., Lev-Cohain, N., Jin, E., Kim, J., … & DeBerardinis, R. J. (2016). Metabolic heterogeneity in human lung tumors. Cell, 164(4), 681-694. https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.12.034
5. Farge, T., Saland, E., De Toni, F., Aroua, N., Hosseini, M., Perry, R., … & Sarry, J. E. (2017). Chemotherapy-resistant human acute myeloid leukemia cells are not enriched for leukemic stem cells but require oxidative metabolism. Cancer discovery, 7(7), 716-735. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-16-0441
6. Kuntz, E. M., Baquero, P., Michie, A. M., Dunn, K., Tardito, S., Holyoake, T. L., … & Gottlieb, E. (2017). Targeting mitochondrial oxidative phosphorylation eradicates therapy-resistant chronic myeloid leukemia stem cells. Nature medicine, 23(10), 1234-1240. https://doi.org/10.1038/nm.4399
7. Lee, K. M., Giltnane, J. M., Balko, J. M., Schwarz, L. J., Guerrero-Zotano, A. L., Hutchinson, K. E., … & Arteaga, C. L. (2017). MYC and MCL1 cooperatively promote chemotherapy-resistant breast cancer stem cells via regulation of mitochondrial oxidative phosphorylation. Cell metabolism, 26(4), 633-647. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.09.009
8. Sohoni, S., Ghosh, P., Wang, T., Kalainayakan, S. P., Vidal, C., Dey, S., … & Zhang, L. (2019). Elevated Heme Synthesis and Uptake Underpin Intensified Oxidative Metabolism and Tumorigenic Functions in Non–Small Cell Lung Cancer Cells. Cancer research, 79(10), 2511-2525. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-18-2156
9. Hooda, J., Cadinu, D., Alam, M. M., Shah, A., Cao, T. M., Sullivan, L. A., … & Zhang, L. (2013). Enhanced heme function and mitochondrial respiration promote the progression of lung cancer cells. PloS one, 8(5), e63402. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-18-2156
10. De Matteis, F., & Marks, G. S. (1983). The effect of N‐methylprotoporphyrin and succinyl‐acetone on the regulation of heme biosynthesis in chicken hepatocytes in culture. FEBS letters, 159(1-2), 127-131. https://doi.org/10.1016/0014-5793(83)80430-X
11. Cescau, S., Cwerman, H., Letoffe, S., Delepelaire, P., Wandersman, C., & Biville, F. (2007). Heme acquisition by hemophores. Biometals, 20, 603-613. https://doi.org/10.1007/s10534-006-9050-y

撰文｜蕭毅
審稿｜陳柔含