腸道菌叢的新應用──洛德乳酸桿菌的抗癌力

結直腸癌（colorectal cancer，即俗稱之大腸癌）是具高發生率和高致死率的癌症類型 [1]。研究顯示結直腸癌病人會隨著病情惡化而出現腸道菌叢改變的現象 [2]，此現象會誘導腫瘤細胞的生長，進而降低病人的存活率。目前已知腸道微生物（gut microbe）會藉由其代謝物來傳遞訊號，關於致病菌種如何惡化癌症病程已被廣泛研究，但較少研究探討如何利用腸道菌株逆轉癌症。美國密西根大學（University of Michigan）的研究團隊針對人類糞便中的代謝物進行分析，發現洛德乳酸桿菌（Lactobacillus reuteri）和其代謝物洛德因（reuterin）可以有效抑制大腸癌細胞增生 [3]。

研究團隊首先利用基因轉殖鼠建立結直腸癌的動物模型（以下簡稱為罹癌鼠），與野生型小鼠一同進行細胞實驗，發現野生型小鼠的糞便可以有效抑制結直腸癌細胞增生，但罹癌鼠的糞便則缺乏抑制癌細胞增生的效果（圖一左半部）。此外，被給予洛德因的細胞會產生與核糖體次單元（ribosomal subunit）、轉譯起始（translation initiation）等訊息傳遞途徑相關的基因差異。團隊接著針對野生鼠和罹癌鼠的糞便菌叢進行分析，發現洛德乳酸桿菌是兩種鼠型之間差異最大的菌株，而其代謝物洛德因（reuterin）是兩種鼠型之間含量具明顯差異的菌株代謝物。

研究團隊經由實驗確認洛德因會抑制癌細胞增生後，進一步探討此抑癌作用背後的機轉，發現細胞在被給予洛德因之後，與氧化壓力調節相關的基因表現會上升，而穀胱甘肽（glutathione）的代謝為最主要的代謝物訊息傳遞途徑。關於洛德因誘發氧化壓力的機轉，研究團隊發現洛德因會與核糖體組合和生合成相關的蛋白質結合，藉由與蛋白質中的半胱胺酸（cysteine）產生交互作用，誘發無法逆轉的氧化作用，產生氧化壓力，阻止核糖體的生合成和下游的蛋白質轉譯（translation），導致蛋白質失能，造成細胞凋亡，最終有效抑制結直腸癌細胞的生長。動物實驗結果除了應證洛德因的抑癌功效外，也證實服用洛德乳酸桿菌可以阻止腫瘤的生長（圖一右半部）。

癌症代謝領域的研究於近期日漸受到關注，不過關於腸道菌叢如何影響癌症的誘發與進程目前仍存在許多未知。此研究以治療角度來看待腸道菌叢，透過一系列的實驗探討洛德因造成氧化壓力的機轉以及此機轉與核糖體組合和蛋白質轉譯之間的關聯，為後續的相關研究開闢視野、提供更多啟發，也創造更多癌症代謝領域的應用潛力。

Main Article:
Bell, H. N., Rebernick, R. J., Goyert, J., Singhal, R., Kuljanin, M., Kerk, S. A., Huang, W., Das, N. K., Andren, A., Solanki, S., Miller, S. L., Todd, P. K., Fearon, E. R., Lyssiotis, C. A., Gygi, S. P., Mancias, J. D., & Shah, Y. M. (2022). Reuterin in the healthy gut microbiome suppresses colorectal cancer growth through altering redox balance. Cancer cell, 40(2), 185–200.e6. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.12.001

參考文獻：
[1] Dekker, E., Tanis, P. J., Vleugels, J. L. A., Kasi, P. M., & Wallace, M. B. (2019). Colorectal cancer. Lancet (London, England), 394(10207), 1467–1480. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32319-0
[2] Ahmad Kendong, S. M., Raja Ali, R. A., Nawawi, K. N. M., Ahmad, H. F., & Mokhtar, N. M. (2021). Gut Dysbiosis and Intestinal Barrier Dysfunction: Potential Explanation for Early-Onset Colorectal Cancer. Frontiers in cellular and infection microbiology, 11, 744606. https://doi.org/10.3389/fcimb.2021.744606
[3] Bell, H. N., Rebernick, R. J., Goyert, J., Singhal, R., Kuljanin, M., Kerk, S. A., Huang, W., Das, N. K., Andren, A., Solanki, S., Miller, S. L., Todd, P. K., Fearon, E. R., Lyssiotis, C. A., Gygi, S. P., Mancias, J. D., & Shah, Y. M. (2022). Reuterin in the healthy gut microbiome suppresses colorectal cancer growth through altering redox balance. Cancer cell, 40(2), 185–200.e6. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.12.001

撰文｜張芷榕
審稿｜陳柔含