目前已知定期運動不僅對於人體在生理和心理層面的健康有所助益，也能應用於許多疾病的預防和治療，不過運動究竟是以什麼樣的機轉帶給人體這些好處目前仍存在許多未知。運動涉及多個器官之間直接與間接的協調作用，透過訓練來提升運動表現除了仰賴細胞對於該運動的適應性，也與器官間的訊息傳遞息息相關。這些訊息傳遞因子多數是由肌纖維在收縮過程中所分泌，並且由 PGC-1α1 和其異構物 PGC-1β 所調控。PGC-1α（peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1 alpha）是於細胞能量調節中扮演要角的轉錄輔助激活因子（transcription coactivator）[1]。研究指出耐力訓練會產出 PGC-1α [2]，而高含量的 PGC-1α 可以加強肌肉血管新生、粒線體生合成、氧氣輸送和能量利用的效率，提升生物體的耐力訓練效果。過去研究發現過度表現 PGC-1α1 的小鼠具有較佳的耐力運動表現，並且發現小鼠體內的肌纖維在 PGC-1α1 的表達下會轉化為適合進行耐力訓練的慢縮肌纖維（slow-oxidative muscle fiber）[3]。不過關於 PGC-1α1 究竟是以什麼樣的機轉進行肌纖維的轉化仍是待探索的研究議題。瑞典卡羅林斯卡學院（Karolinska Institutet）的研究團隊於之前的研究中發現：神經鐵蛋白（nerturin，NRTN）受到肌肉激素（myokine） PGC-1α1 的調控，且在體外細胞試驗發現可以藉由提升 NRTN 的含量，加強針對運動神經的訊息傳遞，強化神經肌肉接點（neuromuscular junction） [4]。 這次的研究中，該團隊發現 NRTN 也可以針對肌肉纖維的訊息傳遞進行強化，改善運動協調和神經支配的能力 [5]。
研究團隊首先透過實驗偵測到小鼠骨骼肌中的 Nrtn 基因表現量會藉由定期運動而上升，且具有較高有氧運動能力的小鼠具有較高的 Nrtn 基因表現量。研究團隊接著建立出會在骨骼肌中穩定釋放 NRTN 的小鼠模型（HSA-NRTN，以下簡稱為耐力小鼠），發現耐力小鼠的骨骼肌顏色為深紅棕色且體積較小，接近慢縮肌的型態，若觀察耐力小鼠的神經肌肉接點並與野生型小鼠（wild-type）對照可發現耐力小鼠的神經肌肉接點體積較小且具較少分支，屬於適合進行耐力運動的運動單元。綜合以上結果可知， NRTN 會促進肌肉纖維和神經肌肉接點轉化為適合進行耐力運動的構型（圖一）。
圖一、研究團隊建立會在骨骼肌中穩定釋放 NRTN 的小鼠模型（HSA-NRTN），發現 NRTN 會促進肌肉纖維（左）和神經肌肉接點（右）轉化為適合進行耐力運動的構型。圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.09.003
研究團隊後續透過激酶活性分析（activity-based kinase profiling）、蛋白質交互作用網路（protein-protein interaction network）和路徑分析探討 NRTN 在耐力小鼠骨骼肌的作用與機轉，發現 NRTN 會透過活化骨骼肌的 RET 訊息傳遞途徑，提升肌肉細胞內的粒線體氧化代謝功能、加強血管新生、促進肌肉對醣類與脂肪的代謝，並降低肌肉對運動神經元（motor neuron）的辨識，最終使耐力小鼠的運動能力具備明顯優於野生型小鼠的運動協調能力與肌耐力表現（圖二）。此研究為神經肌肉疾病（neuromuscular disease，例如漸凍症）的治療提供一個新穎解方，儘管 NRTN 於臨床上的應用價值需要更多的研究來進一步探討，不過不可諱言的是，若能透過調控 NRTN 來改善病人的神經支配與肌肉協調，或許可以為像霍金一樣的病人帶來更多可能性。
圖二、NRTN 會藉由活化 RET 訊息傳遞途徑，促進肌肉纖維由爆發型的快縮肌纖維轉化為耐力型的慢縮肌纖維，提升肌肉細胞內的粒線體功能和血管新生，加強肌肉組織因應氧化壓力的能力並增強氧氣和養分的供應效率，改善肌肉收縮能力和血糖調節能力。圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.09.003
Main Article:
Correia, J. C., Kelahmetoglu, Y., Jannig, P. R., Schweingruber, C., Shvaikovskaya, D., Zhengye, L., Cervenka, I., Khan, N., Stec, M., Oliveira, M., Nijssen, J., Martínez-Redondo, V., Ducommun, S., Azzolini, M., Lanner, J. T., Kleiner, S., Hedlund, E., & Ruas, J. L. (2021). Muscle-secreted neurturin couples myofiber oxidative metabolism and slow motor neuron identity. Cell metabolism, 33(11), 2215–2230.e8. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.09.003
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[5] Correia, J. C., Kelahmetoglu, Y., Jannig, P. R., Schweingruber, C., Shvaikovskaya, D., Zhengye, L., Cervenka, I., Khan, N., Stec, M., Oliveira, M., Nijssen, J., Martínez-Redondo, V., Ducommun, S., Azzolini, M., Lanner, J. T., Kleiner, S., Hedlund, E., & Ruas, J. L. (2021). Muscle-secreted neurturin couples myofiber oxidative metabolism and slow motor neuron identity. Cell metabolism, 33(11), 2215–2230.e8. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.09.003
撰文｜張芷榕
審稿｜張智婷
