想像一下腫瘤內的環境：在原本平靜且穩定的組織中，突然出現了飛速增長的細胞。這些細胞不受控制地不斷複製，不斷複製，形成一團擁擠且混亂的腫瘤。當免疫系統——我們身體的防衛部隊——衝入這片混沌時，卻發現氧氣、糖分、營養物質已被腫瘤細胞吞噬殆盡。後勤補給的不足，加上腫瘤細胞釋出的抑制訊號，迫使免疫系統停止攻擊腫瘤細胞，甚至有時還會被誘導加入腫瘤的陣營，進而抑制其他免疫細胞。
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當細胞療法與免疫檢查點抑制劑在近年成為癌症治療的熱門方向時，我們發現注入人體的 CAR-T 細胞並未能有效移除腫瘤細胞，或者在接受免疫檢查點抑制劑治療的患者中，T 細胞也未能消滅腫瘤細胞。這也許暗示我們，提供身體強的戰，也需要確保腫瘤前線的戰士能獲得充足的營養補給。科學家們發現，當 T 細胞得到足夠的精胺酸（arginine）時，它們能夠提高存活率並更有效地清除腫瘤細胞 [1]。這一發現顯示了營養物質在免疫系統對抗腫瘤中的重要作用。然而，一直以來缺少一種能在局部持續提供這些關鍵營養物質的方法。對此，瑞士的科學家 Roger Geiger 與他的團隊 [2] 將注意力轉向了腫瘤微環境中的另一個成員——細菌。
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腸道共生菌的發現已有超過一百年的歷史，但直至約二十年前，科學家普遍認為內組織，例如腫瘤，應該是無菌的。然而，近年來的研究逐漸顯示共生菌駐紮於腫瘤環境中，被稱為腫瘤常駐共生菌（tumor-resident microbiota）[3]。這些駐紮在腫瘤內的共生菌可分為胞內或胞外生長的兩種類別。胞內生長的例子包括著名的沙門氏菌（Salmonella），而胞外生長的則有大腸桿菌 Nissle 1917 菌株。儘管腫瘤共生菌被發現可能會促進乳癌細胞的轉移 [4]，它們精確進入腫瘤的特性也吸引了科學家的興趣。
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細菌，如同其他生物一樣，具備對環境刺激作出反應的能力，這是合成生物學（Synthetic biology）的核心概念。領通基工程改造細菌，使其能夠執行特定的任務。基於這一特性，Roger Geiger 及其團隊利用腫瘤常駐共生菌中相對無害的大腸桿菌 Nissle 1917 菌株，改造它們以將腫瘤中囤積的氨轉化為精胺酸。透過注射這些改造後的 Nissle 1917 菌株，實驗小鼠腫瘤中出現了更多精氨酸。當與免疫檢查點抑制劑 anti-PDL1 同時使用時，小鼠的腫瘤生長速度顯著減慢，且生存率顯著提升，相較於單獨使用改造後菌株或 anti-PDL1 的小鼠有顯著的進步。若對腫瘤中的免疫細胞進行分析，可以發現不僅免疫抑制性的調節性 T 細胞（regulatory T cell）減少，且有更多的 Ｔ 細胞分化為記憶性 T 細胞，使小鼠對於腫瘤的復發有抵抗性。研究團隊為了進一步改進改造後菌株的療法給予方式，除了直接注射於腫瘤中之外，研究數據顯示可以透過靜脈注射，不僅細菌並未在各健康組織中生長且該菌株具專一，能確地入腫中，這樣的輸送方式更能使細菌進入難以施打或是已經移轉的腫瘤內部。
（左圖）注射改造後菌株與 anti-PDL1 的圓點綠線組別顯著的控制腫瘤的體積且在生存曲線（右圖）中有顯著較高的生存率，顯示改造後菌株組合免疫檢查點抑制劑能更有效控制腫瘤細胞生長。圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41586-021-04003-2
如此有創意的癌症治療方案必須結合各個領域的最新發展，從腫瘤生物學、免疫學、免疫代謝學、細菌學到合成生物學，跨領域的應用將成為突破現有療法困境的關鍵。綜合而言，透過細菌具有專一地進入腫瘤的特性，能改善腫瘤微環境，將為癌症治療帶來突破性的發展。若單一營養物質的改變就能帶來如此巨大的改變，那綜合多種改善營養物質的細菌或是結合個人化醫療分析特定癌症適合的組合，再施予共生菌療法都可能推進癌症治療研究。
圖片來源：作者以 ChatGPT4 建立
Main Article:
Canale, F. P., Basso, C., Antonini, G., Perotti, M., Li, N., Sokolovska, A., … & Geiger, R. (2021). Metabolic modulation of tumours with engineered bacteria for immunotherapy. Nature, 598(7882), 662-666. https://doi.org/10.1038/s41586-021-04003-2
參考文獻：
- Geiger, R., Rieckmann, J. C., Wolf, T., Basso, C., Feng, Y., Fuhrer, T., … & Lanzavecchia, A. (2016). L-arginine modulates T cell metabolism and enhances survival and anti-tumor activity. Cell, 167(3), 829-842. https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.09.031
- Canale, F. P., Basso, C., Antonini, G., Perotti, M., Li, N., Sokolovska, A., … & Geiger, R. (2021). Metabolic modulation of tumours with engineered bacteria for immunotherapy. Nature, 598(7882), 662-666. https://doi.org/10.1038/s41586-021-04003-2
- Pirini, F., Cortesi, M., Tumedei, M. M., Zanoni, M., Ravaioli, S., & Bravaccini, S. (2023). Tumor resident microbiota and response to therapies: An insight on tissue bacterial microbiota. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 10, 1048360. https://doi.org/10.3389/fcell.2022.1048360
- Fu, A., Yao, B., Dong, T., Chen, Y., Yao, J., Liu, Y., … & Cai, S. (2022). Tumor-resident intracellular microbiota promotes metastatic colonization in breast cancer. Cell, 185(8), 1356-1372. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.02.027
撰文｜蔡宗霖
審稿｜林書岑
