各位讀者好，兩年一度的唐獎系列又來囉！今年的唐獎生技醫藥獎將於 2024 年 9 月 27 日頒發給三位科學家——喬爾·哈本能 （Joel Habener） 博士、司維特蘭那·莫依索夫 （Svetlana Mojsov） 博士和延斯·祖爾·霍斯特 （Jens Juul Holst） 博士，以表彰他們發現類升糖素胜肽-1（glucagon-like peptide-1，以下簡稱GLP-1）的生理機制並成功將其開發為治療糖尿病與肥胖的藥物。
當食物進入腸胃道時，會刺激腸道細胞分泌腸泌素至血中，並刺激胰島Ｂ細胞分泌胰島素進而降低血糖濃度。而 GLP-1 正是其中一種腸泌素。當生物開始進食後，血中葡萄糖濃度升高，GLP-1 才會分泌並抑制血糖濃度，而當血糖濃度下降時，就會逐漸停止作用，因此並不會造成個體產生低血糖的狀況。因為 GLP-1 藥物可以有效控制血糖，同時避免傳統降血糖藥物可能導致的低血糖的風險，GLP-1 藥物被《Science》雜誌選為 2023 年的重大突破之一。
GLP-1 研究的起始，可追溯至 1980 年代麻省總醫院分子內分泌學實驗室的 Dr. Joel Habener 。當時，基因重組與定序技術尚未成熟，從哺乳動物胰臟中分離單一胰島細胞相當困難，因此萃取足夠量的特定基因 mRNA，將其轉為互補 DNA （complementary DNA, cDNA） ，並製成重組 DNA 是一大挑戰。早期研究顯示，從鮟鱇魚的 Brockmann 體（類似於哺乳動物的胰島）中能提取到足夠的前胰島素原 (preproinsulin）mRNA，因此 Dr. Joel Habener 選擇鮟鱇魚作為初期實驗材料[1]。
當時已知胰臟分泌四種內分泌激素：胰島素 (insulin）、升糖素 （glucagon）、體抑素 （somatostatin） 和多肽 （polypeptide）。前胰島素原轉變為胰島素的過程已被解開，但升糖素的生合成過程尚不清楚，因此研究的下一步便是找出升糖素的前驅物。他們將萃取出的多腺苷酸化 RNA（polyadenylated RNA） 放入含有同位素標記 [35S] 甲硫氨酸的無細胞 （cell free）蛋白生成系統中，進行蛋白質轉譯，並利用免疫沉澱法，透過升糖素抗體分離出升糖素前驅蛋白 （preproglucagon）[2]，後續研究則進一步確定了鮟鱇魚升糖素前驅蛋白的核甘酸及胺基酸序 [3-4]。Dr. Svetlana Mojsov 當時也在麻省總醫院，而她是選用大鼠當實驗材料。從大鼠升糖素前驅蛋白的氨基酸序列中發現，除了升糖素外，還能產生另外兩種類升糖素肽片段，即 GLP-1 和 GLP-2 [5]（圖一）。
圖一、 大鼠升糖素前驅蛋白胺基酸序列
此外，她還發現在胰臟和腸道中，升糖素會以不同形式出現。透過進一步研究發現，兩個組織中雖然擁有相同的升糖素前驅蛋白 mRNA ，但最終產生的升糖素蛋白質結構卻不同[5]（圖二）。此研究證實了升糖素在胰臟和腸道中呈現不同的形式，並非透過RNA 選擇性剪接，而是經過蛋白質的轉譯後修飾所導致。GLP-1 主要有兩種形式（圖二），分別是 GLP-1（1-37）和 GLP-1（7-37）。Dr. Svetlana Mojsov 的實驗室利用動物實驗，將大鼠的胰腺分離出來並進行灌流，並給予合成的 GLP-1（(1-37）)和 GLP-1（(7-37）刺激，同時測量從胰腺分泌的胰島素濃度。結果發現只有 GLP-1（7-37）可以增加胰腺分泌的胰島素[6]。Dr. Jens Juul Hols 除了驗證 GLP-1 的生理功能外，還推動了許多 GLP-1 的臨床試驗研究，以及開發了 DPP-4（Dipeptidyl peptidase-4）抑制劑，延緩 GLP-1 在體內被 DPP-4 酵素降解的速度，進而延長 GLP-1 藥物的效果 [7-8]。
圖二、升糖素前驅蛋白在胰臟和腸道中經過不同過程轉化為特定胜肽模式圖
最初，GLP-1 藥物被應用於降低血糖濃度和促進體重減輕。然而，後續的臨床試驗發現，它還能有效降低心血管和腎臟疾病的風險。GLP-1 藥物通過減輕體重和活化神經細胞中的 GLP-1受體（GLP-1R）間接改善發炎反應，從而保護神經細胞。此外，它還能直接作用於 T 細胞上的 GLP-1R 來調節免疫反應[9] (圖三)。目前，神經科學領域正在探索 GLP-1 藥物應用於神經疾病的可能性。
圖三、GLP-1藥物作用的模式圖
圖片來源: https://doi.org/10.1126/science.adn4128
本月的 2024 年唐獎專題將分為四個部分，分別介紹：1) GLP-1藥物的發展歷程，2) GLP-1藥物相關的臨床試驗，3) GLP-1藥物的劑型設計，以及 4) GLP-1對神經生理機制的最新基礎研究。
參考文獻：
[1] Lund P. K. (2005). The discovery of glucagon-like peptide 1. Regulatory peptides, 128(2), 93–96. https://doi.org/10.1016/j.regpep.2004.09.001
[2] Lund, P. K., Goodman, R. H., Jacobs, J. W., & Habener, J. F. (1980). Glucagon precursors identified by immunoprecipitation of products of cell-free translation of messenger RNA. Diabetes, 29(7), 583–586. https://doi.org/10.2337/diab.29.7.583
[3] Lund, P. K., Goodman, R. H., Montminy, M. R., Dee, P. C., & Habener, J. F. (1983). Anglerfish islet pre-proglucagon II. Nucleotide and corresponding amino acid sequence of the cDNA. The Journal of biological chemistry, 258(5), 3280–3284.
[4] Lund, P. K., Goodman, R. H., Dee, P. C., & Habener, J. F. (1982). Pancreatic preproglucagon cDNA contains two glucagon-related coding sequences arranged in tandem. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 79(2), 345–349. https://doi.org/10.1073/pnas.79.2.345
[5] Mojsov, S., Heinrich, G., Wilson, I. B., Ravazzola, M., Orci, L., & Habener, J. F. (1986). Preproglucagon gene expression in pancreas and intestine diversifies at the level of post-translational processing. The Journal of biological chemistry, 261(25), 11880–11889.
[6] Mojsov, S., Weir, G. C., & Habener, J. F. (1987). Insulinotropin: glucagon-like peptide I (7-37) co-encoded in the glucagon gene is a potent stimulator of insulin release in the perfused rat pancreas. The Journal of clinical investigation, 79(2), 616–619. https://doi.org/10.1172/JCI112855
[7] Zander M, Madsbad S, Madsen JL, Holst JJ. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycemic control, insulin sensitivity, and beta cell function in type 2 diabetes: a parallel-group study. The Lancet, 2002; 359 (9309): 824-830.
[8] Deacon CF, Nauck MA, Toft-Nielsen M, Pridal L, Willms B, Holst JJ. Both subcutaneously and intravenously administered glucagon-like peptide 1 are rapidly degraded from the amino terminus in type II diabetic patients and in healthy subjects. Diabetes Sep;44(9):1126-31.
[9] Drucker D. J. (2024). The benefits of GLP-1 drugs beyond obesity. Science (New York, N.Y.), 385(6706), 258–260. https://doi.org/10.1126/science.adn4128
關鍵字：唐獎、GLP-1、Tang Prize
撰文｜ 蔡伊婷
審稿｜ 高佳煜
